产前暴露于地塞米松后，小鼠胎儿卵巢发育受阶段、剂量及疗程的影响而出现异常

《Journal of Ovarian Research》：Stage-, dose- and course-dependent disruption of mice fetal ovarian development following prenatal dexamethasone exposure

　　

摘要

背景

地塞米松是一种合成糖皮质激素，常在孕期用于预防早产儿呼吸窘迫综合征。此前的研究已表明，多次孕期接触地塞米松会损害后代的卵巢功能，并产生跨代效应，但暴露的时间阶段、剂量及次数对卵巢功能的具体影响仍不明确。

材料与方法

将孕期的昆明鼠在妊娠中晚期（GD14–15）或妊娠晚期（GD16–17）给予低/中/高剂量地塞米松，每次给药可单独使用，也可连续使用两次。在妊娠第18天取出胎儿卵巢，检测其形态结构、细胞增殖/凋亡情况、类固醇生成相关标志物以及卵子发育相关基因；同时运用网络毒理学方法分析可能的毒性作用路径。

结果

多次孕期接触地塞米松会扰乱胎儿卵巢的形态发育，表现为生殖细胞巢过早分解、细胞增殖减少且凋亡增加。不同时间阶段、剂量及次数的地塞米松暴露都会增加卵巢的类固醇合成（SF1\StAR\CYP11A1\Hsd3b\CYP19A1），同时抑制卵子及卵泡发育相关基因的表达（NOBOX\Figlα\Sohlh2\Bmp15\Gdf9）。这些效应会受到时间阶段、剂量及次数的影响，其中在妊娠中晚期、高剂量且仅暴露一次时的毒性最为明显。网络毒理学和qPCR分析显示存在NR3C1-MAPK14-IL6信号通路：IL6与细胞增殖及卵子发育相关标志物呈正相关，而NR3C1/MAPK14则与细胞凋亡及类固醇生成相关。

结论

本研究为临床“精准医疗”的应用提供了实验依据，有助于更准确地评估胎儿卵巢发育受到的毒性风险。