Karacoline通过PPARγ抑制JNK/ERK MAPK信号通路，从而减少凋亡，进而缓解脓毒症引发的急性肺损伤

《Respiratory Research》：Karacoline attenuates sepsis-induced acute lung injury by suppressing apoptosis via PPARγ-associated inhibition of JNK/ERK MAPK signaling

　　

摘要

背景

脓毒症引起的急性肺损伤是一种致命的脓毒症并发症，目前治疗手段有限。乌头属植物中的二萜类生物碱卡拉科林具有潜在的保护作用，但其在急性肺损伤中的作用机制尚不清楚。

方法

通过网络药理学和WGCNA分析确定了卡拉科林的关键靶点和信号通路，分子对接实验进一步证实了其与PPARγ的结合。研究采用盲肠结扎穿刺小鼠模型来评估肺组织病变、水肿、屏障功能异常、炎症因子水平以及细胞凋亡情况。在体外实验中，利用LPS刺激的MH-S细胞来检测细胞凋亡、活性氧生成、线粒体功能以及PPARγ/MAPK信号通路的变化。同时使用PPARγ拮抗剂GW9662来验证PPARγ在卡拉科林保护作用中的作用。

结果

卡拉科林能够显著减轻肺损伤，降低肺组织重量与体积比，降低支气管肺泡灌洗液中的总蛋白和白蛋白水平，同时抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌。从机制上来看，卡拉科林可上调PPARγ的表达，抑制ERK1/2和JNK的磷酸化，从而减少肺细胞的凋亡。在体外实验中，卡拉科林能限制活性氧的生成，维持线粒体膜电位，减少LPS诱导的MH-S细胞凋亡。此外，GW9662会削弱卡拉科林的抗凋亡作用，部分逆转其对JNK/ERK激活的抑制效果，进一步证明了PPARγ在卡拉科林抑制JNK/ERK MAPK信号通路及细胞凋亡中的作用。

结论

卡拉科林通过抑制线粒体细胞凋亡来预防急性肺损伤，这一作用与PPARγ对JNK/ERK MAPK信号通路的抑制密切相关。这些研究结果表明，卡拉科林有望成为用于治疗脓毒症引起的急性肺损伤的候选药物，值得进一步验证。