ORIGIN-1试验：一项基于类器官的N-of-1试验研究方案，用于评估携带罕见非F508del突变的囊性纤维化患者对CFTR调节剂的反应

《Trials》：ORIGIN-1 trial: study protocol for an organoid-guided N-of-1 trial evaluating CFTR modulator response in cystic fibrosis with rare non-F508del mutations

　　

摘要

背景

囊性纤维化是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子基因突变引起的遗传性疾病。近期获批的调节剂疗法能够针对有缺陷的CFTR蛋白发挥作用，从而改变了囊性纤维化患者的预后。elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）在F508del纯合子患者中显示出约50%的显著临床疗效，同时在具有F508del突变且伴有CFTR基因中已发现的2000多种其他突变的患者中也能发挥作用。然而，不同患者对这类调节剂的反应程度存在差异，全球范围内，携带罕见CF突变的患者往往无法获得这类治疗药物。ORIGIN-1试验旨在探讨通过类器官技术开展的个体化试验是否能够预测并验证那些携带罕见CF突变的患者对ETI的临床反应。

方法

根据体外测试结果，符合条件的人士可进入试验的干预阶段。参与者将接受盲法给药——即服用ETI或安慰剂，每个治疗周期为14天，之后需经历14天的洗脱期，然后再开始下一个14天的治疗周期。一个完整的治疗周期包括一次ETI治疗、一次安慰剂治疗以及中间的洗脱期。各治疗阶段的顺序将通过随机方式确定。根据中期分析的结果，参与者需要完成至少两个治疗周期，最多四个连续周期。

讨论

ORIGIN-1试验旨在体现精准医疗的理念，通过有针对性地使用CFTR调节剂疗法，确保这些高成本药物得到最佳利用。这一方法有望将CFTR调节剂的应用范围扩展到那些携带CFTR基因罕见突变的囊性纤维化患者，因为传统平行组临床试验尚未能证明这些突变患者对这类调节剂的有效性。我们认为，通过个性化的类器官模型在体外检测患者对调节剂的反应情况，有望准确识别出那些可能对现有调节剂疗法产生反应的罕见突变患者。

试验注册信息

澳大利亚新西兰临床试验注册平台（ANZCTR）编号：ACTRN12623001136695，注册时间为2023年11月3日。

背景

囊性纤维化是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子基因突变引起的遗传性疾病。近期获批的调节剂疗法能够针对有缺陷的CFTR蛋白发挥作用，从而改变了囊性纤维化患者的预后。elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）在F508del纯合子患者中显示出约50%的显著临床疗效，同时在具有F508del突变且伴有CFTR基因中已发现的2000多种其他突变的患者中也能发挥作用。然而，不同患者对这类调节剂的反应程度存在差异，全球范围内，携带罕见CF突变的患者往往无法获得这类治疗药物。ORIGIN-1试验旨在探讨通过类器官技术开展的个体化试验是否能够预测并验证那些携带罕见CF突变的患者对ETI的临床反应。

方法

根据体外测试结果，符合条件的人士可进入试验的干预阶段。参与者将接受盲法给药——即服用ETI或安慰剂，每个治疗周期为14天，之后需经历14天的洗脱期，然后再开始另一个14天的治疗周期。一个完整的治疗周期包括一次ETI治疗、一次安慰剂治疗以及中间的洗脱期。各治疗阶段的顺序将通过随机方式确定。根据中期分析的结果，参与者需要完成至少两个治疗周期，最多四个连续周期。

讨论

ORIGIN-1试验旨在体现精准医疗的理念，通过有针对性地使用CFTR调节剂疗法，确保这些高成本药物得到最佳利用。这一方法有望将CFTR调节剂的应用范围扩展到那些携带CFTR基因罕见突变的囊性纤维化患者，因为传统平行组临床试验尚未能证明这些突变患者对这类调节剂的有效性。我们认为，通过个性化的类器官模型在体外检测患者对调节剂的反应情况，有望准确识别出那些可能对现有调节剂疗法产生反应的罕见突变患者。

试验注册信息

澳大利亚新西兰临床试验注册平台（ANZCTR）编号：ACTRN12623001136695，注册时间为2023年11月3日。