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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）等神经退行性疾病（Neurodegenerativ
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）等神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDDs）因进行性病程及缺乏有效治愈手段，正成为全球健康领域的重大挑战。本文系统综述了NDDs的神经治疗学研究进展，首先梳理了驱动疾病发生发展的关键病理生物标志物，重点阐释线粒体功能障碍、异常蛋白聚集、细胞骨架紊乱、突触功能失效及慢性神经炎症等共有分子通路机制，并分别解析了AD、PD、ALS的核心生理特征，明确不同神经元亚群的易感性差异及相关信号通路。在此基础上，全面评述现有及新兴神经治疗策略：包括通过免疫疗法调控致病蛋白与炎症应答、利用基因疗法修饰或沉默疾病相关基因、采用药物疗法缓解症状并延缓疾病进展；同时深入探讨纳米技术在靶向药物递送中的应用突破，以及具有神经保护潜力的植物化学成分的研发前景。本综述系统整合了当前神经治疗策略与前沿方向，在明确关键进展的同时，客观分析了NDDs临床管理面临的现存挑战，为后续转化研究提供理论参考。
1 引言
神经退行性疾病是一类异质性神经病理状态的总称，涵盖AD、PD、ALS、额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）、路易体痴呆（Lewy Body Dementia, LBD）等亚型。流行病学数据显示，截至2019年全球NDDs患病人数已超5700万，且预计每20年患病人数将翻倍，老龄化人群是主要风险群体。2019年全球疾病负担研究显示，NDDs患者生存率极低，每年约造成1000万死亡病例，其中AD是致死率最高的亚型。NDDs的核心病理特征是特定神经元群体的选择性渐进性功能障碍与丢失，常伴随突触蛋白表达下调及内源性蛋白异常聚集；这些错误折叠蛋白会过度激活炎症小体复合物，加速疾病进展与神经元衰退。上述病理改变最终导致痴呆，其作为统称涵盖AD、帕金森病痴呆（Parkinson’s Disease Dementia, PDD）、路易体痴呆及FTD等综合征。NDDs存在多维度生物标志物，包括神经炎症、线粒体功能障碍、细胞骨架异常、血脑屏障损伤、DNA与RNA缺陷及神经元死亡，共同介导疾病起始与演进。不同亚型存在显著的病理重叠，例如AD以淀粉样变性为核心特征，但同时常伴随tau蛋白聚集与TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）异常沉积；FTD脑内常见tau或TDP-43蛋白聚集体，而PD与LBD的病理标志为路易小体，同样可见TDP-43蛋白堆积。早期识别这类生物标志物可显著提升诊断准确性、预测疾病预后、鉴别重叠综合征，为及时干预提供可能。全基因组关联研究（Genome-wide Association Studies, GWAS）通过扫描大样本人群的遗传变异，已鉴定出多个NDDs易感位点与核心生物学通路，为精准医疗与靶向治疗开发奠定基础。既往研究已系统梳理主要NDDs的分子通路，并概述了下一代治疗干预策略，本研究进一步聚焦AD、PD、ALS的核心病理特征，整合三类疾病的共性作用机制，在评述已获批药物治疗方案及其局限性的基础上，从药剂学、植物治疗学、纳米技术、免疫治疗、基因治疗及药物重定位等维度，系统梳理近几十年的神经治疗学进展，尤其关注植物来源治疗剂的研发现状，为创新疗法开发提供全景式参考。
2 神经退行性变的标志性特征
本节系统梳理定义NDDs的多元分子与细胞生物标志物。数十年的研究证实，遗传因素与生化通路失调共同驱动NDDs的发生发展。本部分批判性解析NDDs病理背后的核心分子机制，构建连接神经元功能障碍与变性的通路框架，旨在为AD、PD、ALS等相关疾病的创新治疗策略开发提供理论支撑，优化临床决策路径。
3 蛋白质错误折叠、聚集与稳态失衡
蛋白聚集指错误折叠的不稳定肽段相互结合，形成正常细胞中不存在的无序大聚集体。其通用机制始于蛋白质去折叠或天然构象丢失，随后发生错误折叠；单体错误折叠蛋白首先形成无序的无定形聚集体，更多错误折叠或未折叠蛋白持续募集，可进一步形成结构更有序的原纤维，最终成熟为淀粉样纤维，这是多种NDDs的核心致病结构。淀粉样纤维的形成由疏水作用力与静电相互作用驱动，该过程被称为淀粉样蛋白生成。无论无定形或淀粉样聚集形式，均提示蛋白稳态（Proteostasis）失衡，诱因包括分子伴侣功能缺陷、蛋白清除能力下降、基因突变、细胞内蛋白转运异常，以及温度、pH值、蛋白浓度与缓冲体系改变等环境因素扰动。部分蛋白天然具有更高的聚集倾向，如细胞型朊蛋白（PrPC）与Shadoo蛋白（朊蛋白家族成员），其含有的固有无序N端结构域（Intrinsically Disordered N-terminal Domain, IDD）可与多种分子发生相互作用。每种NDD均有特征性错误折叠聚集蛋白作为诊断标志物：AD与β-淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）沉积相关，后者形成神经炎性斑块并损伤神经末梢；PD的特征是α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集形成毒性磷酸化纤维（pSer129-α-syn），且其含量随疾病进展升高；ALS中超氧化物歧化酶1（Superoxide Dismutase 1, SOD1）、p53等蛋白形成无定形聚集体，导致神经元功能障碍，此外融合肉瘤蛋白（Fused in Sarcoma, FUS）、Rho鸟苷酸交换因子（Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor, RGNEF）及C9ORF72二肽重复序列（Dipeptide Repeats, DPRs）的异常堆积也是ALS的重要病理特征。尽管蛋白聚集并非所有NDDs的起始病因，但它是普遍存在的病理标志，可通过神经毒性作用损伤细胞功能，最终诱导神经元死亡。因此解析蛋白聚集的分子基础，对开发预防或延缓神经退行性变的疗法至关重要。蛋白稳态负责维持蛋白质正确折叠、转运与降解，保障细胞功能；其失衡会导致错误折叠蛋白累积与神经毒性，这是神经退行性疾病的核心特征，涉及泛素-蛋白酶体系统与自噬-溶酶体网络等关键通路。
4 兴奋性毒性与突触功能障碍介导的神经退行性变
突触是神经元的核心功能单元，是中枢神经系统实现有序高效信息传递的基础结构，其功能依赖突触前膜与后膜的精密分子机器协调运作。脑稳态的维持需要突触功能的精准调控，涉及神经递质释放与清除、维持钙与离子稳态所需的线粒体活性、细胞骨架适应性重塑、突触前囊泡动力学及突触后信号转导等过程。除神经元自身机制外，星形胶质细胞与小胶质细胞等非神经细胞通过调节神经递质水平、供给能量、调控突触消除与稳定，在维持突触完整性中发挥关键作用。突触功能障碍与变性是各类认知障碍疾病进展的核心病理特征，“突触病变（Synaptopathy）”即用于描述以突触功能异常为核心病因的脑部疾病。大量研究证实，突触功能失效源于多通路机制的汇聚作用，其中谷氨酸过量释放导致的Ca2+兴奋性毒性是核心环节：过量Ca2+内流会破坏线粒体功能、诱发能量代谢衰竭，并激活钙蛋白酶（Calpains）等蛋白水解酶，促进必需蛋白与脂质降解，最终引发突触变性与神经元死亡。这种谷氨酸介导的兴奋性毒性参与ALS、AD等多种认知障碍的疾病进程。脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）中的突触蛋白也是突触功能障碍的潜在生物标志物，尤其在AD中具有重要诊断价值：tau蛋白会与突触素-1、α-突触核蛋白、β-突触核蛋白、突触融合蛋白-1B等突触前蛋白结合并累积。在PD中，聚集的α-突触核蛋白会形成毒性寡聚体，干扰正常突触功能与神经递质释放，最终导致突触前膜与后膜功能双重障碍。恢复突触功能是核心治疗目标，即使部分功能改善也可显著缓解NDDs症状，因此当前多种治疗策略聚焦于神经递质调控：PD早期至中期，使用多巴胺前体左旋多巴（L-DOPA）替代缺失的多巴胺信号，可暂时缓解运动症状；AD治疗中，乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）与N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspartate Receptor, NMDAR）拮抗剂（如美金刚、氯胺酮）可带来轻度的认知与功能改善；ALS中，谷氨酸阻滞剂利鲁唑通过调控谷氨酸能神经传递，可产生明确的临床获益。
5 线粒体功能障碍
线粒体是细胞的能量中枢，生成细胞90%以上的三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP），支撑细胞代谢与能量依赖过程。除能量生成外，线粒体还调控细胞代谢、离子稳态、氧化还原平衡、细胞生长及胞内信号转导，是细胞存活与死亡通路的核心调控者，因此线粒体功能障碍参与多种人类疾病的发生，神经退行性疾病是其中的重要类别。大脑耗氧量约为其他组织的10倍，葡萄糖消耗量也显著高于多数外周组织，这决定了神经系统对线粒体功能的高效运转存在极强依赖性。神经元内线粒体密度最高的区域是突触，需为其提供神经传递、钙缓冲与突触可塑性维持所需的能量支持。此外，中枢神经系统对抗活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的抗氧化能力相对较弱，能量衰竭易感性更高，且神经元多为有丝分裂后细胞，再生潜力极低，一旦损伤往往不可逆，因此成为线粒体功能障碍的高危靶器官。线粒体功能障碍是多种NDDs的核心致病机制：AD中，Aβ与其前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）可通过与线粒体复合物相互作用、降低细胞色素氧化酶活性、破坏细胞内钙稳态，损伤线粒体生理功能，诱导神经元过度兴奋与功能障碍；PD中线粒体功能障碍是黑质致密部（Substantia Nigra Pars Compacta, SNc）多巴胺能神经元变性的核心驱动因素，典型表现为线粒体复合物I活性下降，导致ATP生成减少、氧化应激升高，使黑质神经元更易退化，衰老与农药等环境毒素可通过抑制复合物I、改变线粒体基因表达提升发病风险，SNCA、PARK2（Parkin）、UCHL1、PINK1（PTEN-induced Kinase 1）、DJ-1、LRRK2、ATP13A等PD相关基因突变会破坏线粒体完整性与形态，降低复合物I活性与ATP产量，阻碍线粒体自噬（Mitophagy）过程，尤其是α-突触核蛋白在线粒体内的堆积会进一步干扰复合物I功能与钙稳态；ALS中线粒体功能障碍主要由蛋白聚集与线粒体蛋白组分突变介导，SOD1与TDP-43等ALS相关基因的突变会损伤线粒体钙摄取能力，诱发蛋白病变与线粒体功能异常，研究还提示TDP-43可能作为朊病毒样蛋白发生自我传播，放大病理效应。
6 神经炎症与氧化应激相关的神经退行性变
神经炎症是中枢神经系统内的免疫介导炎症过程，包含神经保护与神经毒性双重免疫应答。传统观点认为神经炎症是蛋白聚集或神经元损伤后的继发性反应，但近年临床证据显示，免疫信号可作为起始驱动因素，在疾病早期促进蛋白错误折叠与聚集体形成，这一范式转变明确了炎症是神经退行性变的主要驱动因素，而非单纯的下游后果。神经炎症几乎存在于所有NDDs中，核心效应细胞是小胶质细胞与星形胶质细胞。激活的小胶质细胞发挥双重作用：早期通过启动吞噬作用、产生细胞因子/趋化因子、活性氧（ROS）、一氧化氮（Nitric Oxide, NO）与前列腺素发挥保护作用；但在NDDs中，小胶质细胞持续慢性激活会维持促炎信号，导致突触丢失，推动疾病进展。小胶质激活可由Aβ、tau蛋白、α-突触核蛋白、朊蛋白、突变SOD等蛋白聚集体触发，而慢性炎症状态会诱导其转化为疾病相关小胶质细胞（Disease-Associated Microglia, DAM）或小胶质神经退行性表型（Microglial Neurodegenerative Phenotype, MgND），进而促进氧化应激、细胞因子释放、吞噬功能异常与突触功能障碍。星形胶质细胞是维持神经元健康的关键细胞，通过与小胶质细胞密切互作参与炎症调控；但长期炎症刺激下，激活的星形胶质细胞会释放促炎分子，促进Aβ肽生成，增加细胞因子产量，是AD的重要致病因素。ALS中也观察到神经炎症导致的微胶质细胞结构改变与异常细胞因子释放，推动疾病进展。PD的炎症激活主要集中在黑质区而非新皮质，研究发现外周免疫细胞（如CD3+、CD8+T细胞）可浸润至黑质区，通过持续神经炎症反应参与神经元损伤，提示外周适应性免疫机制在NDDs发病中具有重要作用。
7 细胞骨架异常
神经元细胞骨架是由三种核心聚合物结构组成的细胞内支架，依据蛋白组成与纤维直径区分：微管（Microtubules, MTs，由微管蛋白构成）、神经丝（Neurofilaments, NFs，属中间丝）与微丝（Microfilaments, MFs，由肌动蛋白构成）。这些细胞骨架结构共同支撑神经元构建、维持与修饰自身形态，同时介导胞内货物（包括线粒体）沿长轴突的定向运输，保障细胞能量稳态与突触功能。轴突运输通过将蛋白质、脂质、mRNA、线粒体等细胞器精准递送至靶位，支撑神经传递、营养信号转导与应激反应，是维持神经元高能量需求与动态功能的核心环节。细胞骨架功能正常是神经元正确组装与结构完整的前提，细胞骨架异常会损伤轴突运输，阻碍必需货物的递送，破坏神经元通讯，参与多种NDDs的发生发展。轴突运输紊乱或失稳引发的突触通讯障碍，常导致“逆死（Dying-back）”现象，即变性从轴突远端开始向胞体进展。NDDs中的细胞骨架异常可由基因突变、蛋白聚集、信号通路失调与microRNA表达改变等多因素诱发。AD中，微管相关蛋白tau（Microtubule-Associated Protein Tau, MAPT）基因突变会导致tau蛋白异常磷酸化；正常情况下tau蛋白负责稳定微管，而过度磷酸化的tau会从微管解离，诱导微管失稳，进而损伤轴突运输并形成神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFTs），这是AD与其他tau蛋白病（Tauopathies）的核心病理标志。PD中，轴突运输缺陷直接导致多巴胺能神经元突触功能失效，其长轴突结构使其对运输障碍高度易感；研究发现轴突内聚集的α-突触核蛋白会降低驱动蛋白（Kinesin）等运动蛋白水平，干扰顺向轴突运输，提示轴突损伤是PD的早期事件。ALS中，神经丝轻链（Neurofilament Light Chain, NfL）突变是重要的血液与脑脊液生物标志物，可诱发细胞骨架缺陷；驱动蛋白（KIF5A）与动力蛋白激活蛋白1（Dynactin 1, DCTN1）突变则会分别损伤顺向与逆向轴突运输。
8 DNA-RNA损伤与修复缺陷
衰老是神经退行性疾病的最主要风险因素，其核心机制是随时间累积的DNA损伤与修复能力的进行性下降。持续性氧化应激会进一步加重基因组不稳定性，超出DNA修复系统的负荷，从而促进神经发育异常与长期神经退行性疾病易感性。累积的DNA损伤会损伤神经元存活、降低神经发生速率，加速认知衰退。此外，DNA损伤应答通路（如ATM信号通路）缺陷会进一步破坏神经细胞的基因组完整性。与此同时，RNA损伤会破坏转录保真度与RNA结合蛋白功能，导致异常蛋白合成与神经元功能障碍，这也是RNA代谢紊乱相关神经退行性变的典型特征。
9 神经退行性疾病的机制
9.1 阿尔茨海默病
痴呆是以记忆、推理与思维能力受损为核心特征，最终影响日常生活的临床综合征，由多因素通路介导的神经元损伤所致，全球60%-80%的痴呆病例归因于AD。2019年全球痴呆患病人数为5740万，预计到2050年将增至1.53亿，且女性患病率高于男性。AD最主要的危险因素是老龄，此外载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）基因遗传、脑外伤、高胆固醇饮食、吸烟、饮酒、缺乏体力活动等生活方式因素也会提升发病风险；唐氏综合征患者AD发病概率极高，脑炎、HIV相关神经退行性疾病（HIV-Associated Neurodegenerative Disorders, HAND）等其他疾病也可继发AD。AD病理进程的起始环节是β-分泌酶（Beta-Secretase 1, BACE1）与γ-分泌酶依次切割淀粉样前体蛋白（APP）：正常情况下APP被加工为具有神经保护作用的sAPPα；但在病理状态下，BACE1介导的切割会产生Aβ寡聚体，后者进一步纤维化并累积为细胞外Aβ斑块，最早出现在海马区。斑块形成会激活脑内小胶质细胞与星形胶质细胞，释放白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）等促炎细胞因子，诱发慢性神经炎症，为AD进展创造有利微环境。Aβ斑块累积会破坏细胞通讯，诱发突触功能障碍；谷氨酸作为核心神经递质，其清除过程受Aβ干扰：Aβ会抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，同时刺激神经元过量释放谷氨酸，导致谷氨酸在突触间隙累积，过度激活NMDAR，引发Ca2+内流。胞内Ca2+超载会激活糖原合成酶激酶-3β（Glycogen Synthase Kinase-3β, GSK-3β）、钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II, CAMKII）、蛋白激酶C（Protein Kinase C, PKC）、周期蛋白依赖性激酶5（Cyclin-Dependent Kinase 5, CDK5）等通路，诱导tau蛋白过度磷酸化。过度磷酸化的tau会从微管解离并相互聚集，形成神经元内的神经原纤维缠结（NFTs），这是AD的核心病理标志之一。上述病理过程形成正向反馈环路：钙稳态失衡、神经炎症等单一环节的异常会触发连锁反应，推动疾病持续进展。神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）、胶质细胞源性神经营养因子（Glial Cell Derived Neurotrophic Factor, GDNF）、脑源性神经营养因子（Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF）分别调控认知效率、神经元生长存活与突触可塑性，是神经系统稳态维持的关键因子，但在AD病理过程中表达显著下调。AD病理不仅累及海马与皮质，还会损伤基底前脑的乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）能神经元；ACh是调控认知与抑制炎症的核心递质，神经元死亡导致ACh缺乏，进一步加重炎症与认知衰退。乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase, AChE）负责水解ACh生成胆碱，是AD药物治疗的核心靶点；AChE不仅会降解剩余的ACh，还可与早老素-1（Presenilin-1, PS1，参与Aβ生成的酶）结合，促进Aβ斑块表达，加速认知衰退。上述多机制共同作用导致神经元死亡，最终引发记忆丧失、进行性认知衰退，甚至完全丧失日常生活能力。
9.2 帕金森病
詹姆斯·帕金森1817年在《论震颤麻痹》中首次描述了动作迟缓与震颤相关的疾病，PD是仅次于AD的第二大NDD，2021年全球患病人数已达1177万，预计2040年将超过1700万，老龄与不良生活方式是主要风险驱动因素。PD的临床特征包括运动症状与非运动症状：运动症状以运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势不稳为核心；非运动症状涵盖认知衰退、睡眠障碍、自主神经功能紊乱与情绪障碍。随着疾病进展，上述症状逐渐加重，对应黑质多巴胺能神经元的进行性丢失与基底节信号传导紊乱，最终导致运动协调能力显著下降，生活质量严重受损。PD的病理起始于α-突触核蛋白错误折叠，部分病例与SNCA（PARK1&4）基因突变相关；错误折叠的蛋白逐步形成寡聚体、纤维，最终在神经元内聚集形成路易小体（Lewy Bodies）。路易小体会阻断多巴胺的合成与传递，同时损伤黑质致密部的轴突运输，导致多巴胺能神经元死亡，纹状体区多巴胺水平显著降低。PARK7基因转录生成DJ-1神经保护蛋白，负责执行抗氧化、损伤蛋白复性与线粒体复合物调控功能；PARK7基因突变会导致DJ-1蛋白功能异常或表达缺失。PTEN诱导激酶1（PINK1，PARK6）与Parkin（PARK2）是调控线粒体自噬的核心基因：PINK1可定位于去极化线粒体外膜，磷酸化激活Parkin的E3泛素连接酶活性，进而泛素化线粒体外膜蛋白，标记待清除的受损线粒体。PD中该通路突变会导致受损线粒体无法被清除而发生累积，引发细胞功能衰竭与多巴胺能神经元丢失。上述DJ-1/PARK7与PINK1/Parkin通路的功能缺陷，共同导致线粒体功能障碍（复合物I活性下降），ATP生成不足，ROS水平升高，引发失控的氧化应激，进一步加重神经元损伤。纹状体多巴胺缺乏会破坏基底节环路的稳态：该环路依赖多巴胺受体D1（直接通路，负责启动自主运动）与D2（间接通路，抑制不必要的运动活动）的平衡调控；生理状态下D1受体活性占优，抑制D2受体功能，而多巴胺缺乏会导致D1受体功能减弱，间接通路过度激活，丘脑接收的兴奋性反馈信号减少，运动皮层启动运动的指令被持续抑制，最终表现为运动迟缓、静止性震颤与姿势不稳。
9.3 肌萎缩侧索硬化
ALS又称渐冻症，是进行性损伤支配随意运动的运动神经元的神经退行性疾病，随着病情进展，患者会出现肌无力、肌束震颤与进行性瘫痪，最终呼吸肌受累导致呼吸衰竭。与多数NDDs一致，衰老是ALS的首要风险因素，此外创伤性脑损伤、重金属暴露、电磁场接触也会增加发病风险；ALS患者确诊后中位生存期仅为3-5年，仅10%的患者生存期超过5年。谷氨酸是ALS病理的核心介质：兴奋性氨基酸转运体2（Excitatory Amino Acid Transporter 2, EAAT2，又称谷氨酸转运体1，GLT-1）功能受损，无法有效清除突触间隙的谷氨酸，导致其异常累积，过度激活NMDAR与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA Receptor, AMPAR），开放钙通透性离子通道，引发胞内Ca2+超载。运动神经元钙缓冲能力较低，钙超载会直接损伤线粒体功能与内质网稳态，升高内质网应激水平与ROS生成。SOD1与C9orf72是ALS最常见的两个遗传致病基因：生理状态下SOD1负责清除毒性自由基，抑制氧化应激，而在病理状态下突变的SOD1会干扰正常神经元功能；C9orf72突变则导致蛋白重复表达与RNA毒性，二者共同破坏神经系统稳态。高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1, HMGB1）基因会进一步加重神经炎症与谷氨酸兴奋性毒性，形成正向反馈环路，加速运动神经元死亡。此外，Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-Catenin）通路失调会破坏神经肌肉接头稳定性，核因子κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）通路激活则促进炎性细胞因子释放，共同推动疾病进展。上述多机制协同导致运动神经元死亡，最终引发运动障碍、瘫痪甚至呼吸功能衰竭。
9.4 神经治疗学
神经治疗学是快速发展的新兴领域，旨在通过创新干预策略应对复杂神经系统疾病，当前研究重心已从单纯姑息治疗转向针对病因的根治性干预，整合药物重定位、基因治疗与精准医疗等手段。慢性神经退行性疾病起病隐匿、进展缓慢，涉及突触功能障碍、蛋白聚集、基因过表达、神经损伤、神经炎症等多因素交织的病理过程，同时环境因素、神经炎症与血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）也在疾病进展中发挥关键调控作用。目前全球获批的治疗方案多以缓解症状、延缓疾病进展为目标，近几十年的突破性研究已开始针对病因层面的分子与细胞信号通路，通过提升药物生物利用度、降低全身毒性、开发抗体与基因表达调控疗法、诱导神经可塑性与神经保护通路，实现治疗升级。基于当前获批疗法与在研管线，神经治疗学可根据作用模式与机制进行分类，覆盖从症状调控到病因干预的全链条策略。
10 药物治疗
药物疗法是当前NDDs的标准治疗方案，通过多靶点调控蛋白聚集、线粒体功能障碍、氧化应激、炎症、神经传递与核心致病级联反应发挥作用。针对不同疾病，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）已批准多款药物：AD的药物主要分为两类，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，重度阶段常联合使用。多奈哌齐、卡巴拉汀等AChEIs通过抑制AChE活性，减少ACh的水解，维持稳定的ACh水平，从而延缓认知衰退与记忆丧失（胆碱能假说）；同时AChEIs可阻断Aβ与AChE外周阴离子位点的结合——AChE会促进β-淀粉样肽的构象转变，加速其聚集为不溶性斑块，且Aβ-AChE复合物的神经毒性更强，因此AChEIs是AD治疗的核心药物。美金刚等NMDA受体拮抗剂可阻断Aβ与NMDA受体的结合，抑制谷氨酸过度激活引发的兴奋性毒性与钙内流，缓解突触功能障碍。PD的药物治疗以补充多巴胺为核心：复方左旋多巴（左旋多巴+卡比多巴）可在脑内转化为多巴胺，快速缓解运动症状；普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗等多巴胺受体激动剂可直接模拟多巴胺功能；司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺等单胺氧化酶B（Monoamine Oxidase B, MAOB）抑制剂可减少多巴胺降解，常与复方左旋多巴联用以延长疗效；托卡朋、恩他卡朋、奥吡卡朋等儿茶酚-O-甲基转移酶（Catechol-O-Methyltransferase, COMT）抑制剂也可增强复方左旋多巴的体内存留时间。ALS的获批药物疗效多为轻度至中度：利鲁唑可通过阻断钠通道、调控谷氨酸释放，减轻谷氨酸兴奋性毒性，发挥神经保护作用；依达拉奉是强效抗氧化剂，通过清除自由基降低氧化应激相关的神经炎症，保护神经元；苯丁酸钠/牛磺熊去氧胆酸复方制剂可通过减轻细胞线粒体应激发挥作用。现有药物疗法的局限性也十分明确：难以实现精准靶向，血脑屏障阻碍药物足量入脑，长期用药易引发全身毒性与不良反应，且临床转化率极低，对中晚期患者疗效十分有限，亟需开发更高效、安全性更好的新型药物，并配套现代药物递送系统。
11 植物来源的治疗剂
传统合成药物对NDDs疗效有限，推动了植物代谢产物在神经治疗领域的应用。生物碱、鞣质、黄酮类等多酚类植物代谢产物具有抗氧化、抗炎、抑制蛋白错误折叠、促进神经发生、线粒体生物合成及抗菌（针对脑炎等继发因素）等多重生物活性，且毒性显著低于合成药物。加兰他敏是从雪花莲（Galanthus nivalis）中提取的三级生物碱，已获FDA批准用于AD治疗，通过抑制AChE发挥抗痴呆作用。姜黄素与水飞蓟素是另外两种具有抗炎、抗氧化、抗淀粉样蛋白特性的植物化学成分，多项临床研究已验证其神经保护潜力。银杏（Ginkgo biloba）与大麻（Cannabis sativa）也正在被探索用于神经发育障碍的预防与干预。针对PD，多项临床试验证实毛果决明（Mucuna pruriens）的疗效：该植物天然含有L-DOPA，不仅可提供多巴胺前体，还具有抗氧化、抗炎与神经保护作用，可缓解异动症，多重机制拮抗帕金森病理性进程。葛根素（黄酮类）、姜黄素（酚类）也被证实具有抗PD活性。针对ALS，白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin-3-gallate, EGCG）、姜黄素、雷公藤红素等酚类化合物可通过降低氧化应激与神经炎症，保护神经系统免受损伤。烟酸（维生素B3）是跨NDDs极具潜力的营养制剂：其可通过NAD+/NADH通路促进多巴胺合成，减少胶质增生，提升PD模型中多巴胺能神经元存活率；在AD模型中，烟酸可调控脂质与胆固醇代谢，通过肝X受体-ATP结合盒转运体A1/转运体G1（Liver X Receptor–ABCA1/ABCG1, LXR–ABCA1/ABCG1）信号通路恢复胆固醇外流，促进小胶质细胞吞噬Aβ斑块，改善认知功能；在ALS模型中，肠道菌群来源的烟酰胺可调节肠-脑轴功能，改善运动功能与神经元健康。膳食补充富含烟酸的食物也对神经发育障碍显示出积极干预效果。植物治疗剂的核心短板是口服生物利用度低、系统吸收差，血脑屏障穿透能力弱，纳米技术介导的药物递送可通过载体修饰提升其靶向性与入脑效率，例如高生物利用度的姜黄素制剂（如Theracurmin）已在研究中显示出更优疗效。
12 纳米技术介导的药物递送
血脑屏障（BBB）的高选择性通透特性导致多数药物与神经治疗剂难以进入中枢神经系统，纳米载体凭借小尺寸效应与表面可修饰性，可有效克服BBB阻碍，提升药物生物利用度，降低全身毒性，实现靶向递送与剂量可控释放，是极具潜力的下一代给药系统。纳米颗粒（Nanoparticles, NPs）按成分可分为有机纳米颗粒与无机纳米颗粒两大类：有机纳米颗粒包括聚合物纳米颗粒、脂质基纳米颗粒与细胞来源的外泌体；无机纳米颗粒涵盖金属纳米颗粒、非金属纳米颗粒与磁性纳米颗粒。需注意部分无机纳米颗粒（如银纳米颗粒
