《Head and Neck Pathology》：Parotid Oncocytomas Express the Glycoprotein Non-metastatic Melanoma Protein B (GPNMB): A Potential Link with Birt-Hogg-Dubé Syndrome
编辑推荐：
背景： Birt–Hogg–Dubé综合征（Birt–Hogg–Dubé syndrome, BHDS）是由FLCN基因胚系致病变异引起的罕见常染色体显性遗传病，以皮肤纤维毛囊瘤、肺囊肿伴自发性气胸及肾肿瘤风险增高为特征。唾液腺受累特别是腮腺嗜酸细胞瘤（par
背景： Birt–Hogg–Dubé综合征（Birt–Hogg–Dubé syndrome, BHDS）是由FLCN基因胚系致病变异引起的罕见常染色体显性遗传病，以皮肤纤维毛囊瘤、肺囊肿伴自发性气胸及肾肿瘤风险增高为特征。唾液腺受累特别是腮腺嗜酸细胞瘤（parotid oncocytoma）少见，可能是被低估的表现。本研究评估滤泡素（folliculin, FLCN）与非转移性黑色素瘤糖蛋白B（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B, GPNMB）在腮腺嗜酸细胞瘤中的免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）表达，以探讨其鉴别BHDS相关病变的价值。
方法： 对甲醛固定石蜡包埋标本进行多中心回顾性研究，包括BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤、非综合征性（散发性）腮腺嗜酸细胞瘤及BHDS相关肾混合嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤（hybrid oncocytic/chromophobe tumors, HOCTs）作为对照。分析FLCN与GPNMB IHC染色的强度、定位及分布，采用卡方检验进行统计学分析。
结果： BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤患者较年轻（n=4，平均年龄53.7岁 vs n=10，平均年龄72.5岁）。组织学上所有综合征病例在苏木精-伊红（hematoxylin–eosin, H&E）染色中均显示显著的胞质透亮及空泡化，散发性病例未见此特征（p ≤ 0.05）。FLCN在BHDS相关肿瘤中呈斑片状核与胞质着色，两组间无统计学差异（p ≥ 0.077）。相反，GPNMB在BHDS相关肾肿瘤对照及腮腺嗜酸细胞瘤中均呈强弥漫性颗粒状胞质表达，而散发性腮腺嗜酸细胞瘤缺乏此模式（p ≤ 0.05）。
结论： BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤具有独特临床病理特征：发病年龄较轻、胞质透亮及GPNMB阳性免疫表型。这些发现可将其与散发性腮腺嗜酸细胞瘤区分，并支持使用GPNMB作为提示BHDS的辅助标志物。识别此关联具临床意义，因BHDS患者发生肾恶性肿瘤（包括嫌色肾细胞癌及透明细胞肾细胞癌）的风险约15–30%，强调早期诊断与适当随访的重要性。
论文解读：腮腺嗜酸细胞瘤表达GPNMB提示Birt-Hogg-Dubé综合征——一项免疫组织化学研究
一、研究背景与立题依据
Birt–Hogg–Dubé综合征（Birt–Hogg–Dubé syndrome, BHDS）是一种由染色体17p11.2上FLCN基因胚系致病变异所致的常染色体显性遗传病，经典三联征包括面部皮肤纤维毛囊瘤（fibrofolliculomas）、多发性肺囊肿伴自发性气胸及易发生肾肿瘤（尤其是混合嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤 hybrid oncocytic/chromophobe tumors, HOCTs 和嫌色肾细胞癌）。近年文献提示腮腺嗜酸细胞瘤（parotid oncocytoma）亦可见于BHDS患者，但唾液腺受累未被广泛认知，易被漏诊。FLCN编码的滤泡素（folliculin, FLCN）蛋白参与AMPK–mTOR信号通路及通过RagC/D调控TFE3/TFEB的核质穿梭；FLCN缺失可致转录因子TFE3和TFEB入核激活其靶基因，其中包括非转移性黑色素瘤糖蛋白B（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B, GPNMB）。既往研究已在BHDS相关肾肿瘤中发现GPNMB过表达伴FLCN表达异常，但腮腺嗜酸细胞瘤中FLCN与GPNMB的表达模式尚未明确。鉴于早期识别BHDS对肾肿瘤筛查至关重要，研究人员开展此项多中心研究，旨在评价FLCN与GPNMB免疫组织化学染色在鉴别BHDS相关与散发性腮腺嗜酸细胞瘤中的价值。
该研究发表于《Head and Neck Pathology》。
二、主要研究方法简述
研究人员收集经分子确诊的BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤（n=4）、散发性（非综合征性）腮腺嗜酸细胞瘤（n=10）及BHDS相关肾混合嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤HOCT（n=5，阳性对照）的甲醛固定石蜡包埋标本，行H&E形态学评估与FLCN及GPNMB免疫组织化学染色，由头颈病理医师与口腔颌面病理医师独立判读染色强度与分布，采用卡方检验比较组间差异（p<0.05为显著差异）。
三、研究结果
Results（结果）——H&E形态学比较
BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤及HOCT对照均显示显著的多灶性胞质透亮细胞和空泡化，与散发性腮腺嗜酸细胞瘤典型的大量嗜酸性颗粒胞质不同；此形态差异具统计学意义（p ≤ 0.05）。
Results（结果）——FLCN免疫组织化学
BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤中FLCN呈斑片状核与胞质弱—中等强度表达（约15–30%肿瘤细胞阳性），散发性病例多为弥漫强核/胞质阳性（近100%），但组间差异未达统计学显著性（p ≥ 0.077），表明FLCN IHC不能可靠区分二者。
Results（结果）——GPNMB免疫组织化学
BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤与HOCT均呈强、弥漫性颗粒状胞质GPNMB表达（≥85%肿瘤细胞阳性），散发性腮腺嗜酸细胞瘤仅见局灶极弱表达（15–20%细胞）；差异具统计学意义（p ≤ 0.05），提示GPNMB是BHDS相关嗜酸细胞瘤潜在辅助标志。
Results（结果）——发病年龄
BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤平均确诊年龄53.7岁，散发性者平均72.5岁，前者明显年轻。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，BHDS相关嗜酸细胞瘤的特征性胞质透亮区可能为糖原蓄积（PAS阳性、淀粉酶敏感）并反映FLCN缺失引起的线粒体与代谢重编程。FLCN IHC因表达变异大、技术因素干扰在本研究及既往肾肿瘤研究中均显示判别力有限；而GPNMB作为TFE3/TFEB下游靶基因产物，在FLCN缺陷时被上调，在BHDS肾肿瘤及本研究的腮腺嗜酸细胞瘤中一致性强阳性，是更可靠的IHC辅助指标，但需注意非特异性表达可能，须结合临床与分子检测综合判断。个别BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤可局灶表达PAX8，需与转移性肾细胞癌鉴别。
结论（Conclusions）：
研究人员首次证实BHDS相关腮腺嗜酸细胞瘤较散发性者具有显著胞质透亮/空泡化形态及强弥漫性胞质GPNMB阳性。对于55岁以下患者、伴部分透亮细胞的腮腺嗜酸细胞瘤若GPNMB强阳性，应提示临床怀疑BHDS并建议遗传学咨询及FLCN基因测序，以及对肾囊肿与肾肿瘤的定期影像学监测。
