综述：阿贝西利在HR+、HER2?乳腺癌中的应用：临床证据叙述性综述

《Oncology and Therapy》：Abemaciclib in HR+, HER2? Breast Cancer: A Narrative Review of the Clinical Evidence

　　

激素受体阳性（hormone receptor-positive，HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2^?）乳腺癌约占全部乳腺癌病例的70%。在早期乳腺癌中，辅助内分泌治疗（endocrine therapy，ET）可降低复发率和死亡率；而在晚期/转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）中，ET可延长生存并延缓化疗的启用。然而，贯穿乳腺癌不同临床阶段，仍需要能够进一步改善结局的治疗药物。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors，CDK4/6 inhibitors），如阿贝西利、瑞博西利和帕博西利，已与ET联合用作HR+、HER2^?晚期疾病的一线标准治疗选择，以改善生存结局。此外，在辅助ET基础上加用阿贝西利或瑞博西利可降低癌症复发风险，其中阿贝西利还可改善总生存期（overall survival，OS）。研究人员在本文中对证实阿贝西利贯穿HR+、HER2^?乳腺癌连续谱疗效的临床试验进行了全面分析，显示其可改善高危、淋巴结阳性早期乳腺癌以及晚期疾病的结局。研究还表明，阿贝西利与多种ET方案联合均具有疗效，包括芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）、他莫昔芬、氟维司群、imlunestrant，或作为单药治疗；并且无论既往是否暴露于CDK4/6抑制剂、ESR1或PI3K通路突变状态、绝经状态如何，以及在内分泌敏感性与内分泌耐药性乳腺癌中，均显示出疗效。重要的是，阿贝西利在各项试验中的安全性特征保持一致，必要时可通过减量策略支持药物长期给药。综上，本综述汇总的数据有助于指导临床关于阿贝西利在早期及转移性HR+、HER2^?乳腺癌患者治疗中作用的决策。

FormalPara
文中“关键总结要点”首先概括了阿贝西利作为一种持续给药的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，在激素受体阳性（HR+）、HER2^?早期及晚期/转移性乳腺癌中的靶向治疗定位。作者指出，Ⅲ期monarchE研究评估了在高危、淋巴结阳性HR+、HER2^?早期乳腺癌中，将2年阿贝西利加入标准内分泌治疗（ET）的获益，结果显示侵袭性无病生存期（invasive disease-free survival，IDFS）和总生存期（overall survival，OS）均取得统计学显著改善，同时远处复发无病生存期（distant relapse-free survival，DRFS）亦具有临床意义上的提升。在转移性乳腺癌中，阿贝西利联合ET在内分泌敏感人群和内分泌耐药人群中均提高了应答率并显著延长无进展生存期（progression-free survival，PFS），其中MONARCH 2还证实了OS获益。总体而言，其安全性特征可控且在各试验间一致，腹泻和中性粒细胞减少等不良事件可通过剂量降低和/或治疗中断得到有效管理，而不损害疗效。

Introduction
引言部分指出，HR+、HER2^?乳腺癌约占全部乳腺癌的70%，仍是全球肿瘤负担的重要组成部分。尽管ET长期以来一直是早期和晚期疾病治疗的基石，但内分泌耐药持续限制其长期疗效和患者结局。近年来，CDK4/6抑制剂的加入改变了HR+乳腺癌的治疗格局，因其显著改善临床结局而成为早期和晚期/转移性乳腺癌的标准治疗组成部分。作者强调，选择性CDK4/6抑制剂阿贝西利已通过一系列临床试验，在HR+、HER2^?乳腺癌连续谱中证实疗效，覆盖高危、淋巴结阳性早期乳腺癌至MBC多个阶段。其临床价值体现在改善OS、降低复发风险、延缓疾病进展并提高应答率。同时，不论既往CDK4/6抑制剂暴露、内分泌敏感性、绝经状态及ESR1或PI3K通路突变状态如何，阿贝西利均显示出临床获益。文章将其定位为贯穿不同疾病阶段、可与多种ET骨架联用并具备可管理安全性的关键药物。

Abemaciclib Mechanism of Action
该部分阐述了阿贝西利的药理学基础。阿贝西利是一种高效、口服生物利用度良好且可穿透血脑屏障的CDK4/6抑制剂，在酶学实验中，对CDK4/cyclin D1的选择性较CDK6/cyclin D3高14倍。由于CDK4/cyclin D1主要驱动乳腺癌等实体瘤细胞增殖，而CDK6/cyclin D3更多参与造血和血细胞分化，这种选择性差异为其药效学和安全性特征提供了解释。持续暴露于阿贝西利可抑制视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb）磷酸化，阻断G₁/S细胞周期转换，从而抑制后续细胞分裂；同时还可呈剂量依赖性诱导细胞凋亡。因此，阿贝西利既能通过细胞周期阻滞减缓肿瘤细胞生长，又可通过诱导凋亡直接杀伤肿瘤细胞。作者进一步指出，相较其他CDK4/6抑制剂，阿贝西利对CDK6选择性较低而总体CDK4抑制能力更高，因此剂量限制性中性粒细胞减少较少，支持持续给药方案。neoMONARCH新辅助研究进一步显示，阿贝西利单药或联合阿那曲唑持续给药，能够通过显著降低Ki-67表达及下调细胞周期相关基因，实现强而持久的细胞周期阻滞。

Clinical Evidence
临床证据部分构成全文主体，围绕早期高危乳腺癌和转移性乳腺癌两个核心场景，系统梳理阿贝西利的循证依据，并强调不同研究间结果的一致性与互补性。

HR+, HER2^? High-Risk, Node-Positive Early Breast Cancer
作者指出，大多数HR+、HER2^?乳腺癌患者在早期阶段即被诊断，因此在这一阶段实施有效干预具有潜在治愈意义。对于高复发风险患者，尤其在诊断和治疗后最初几年复发风险较高者，强化治疗有助于阻止疾病向转移性阶段进展。文章强调，腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）状态是早期乳腺癌（early breast cancer，EBC）最重要的预后指标之一，结合肿瘤大小、组织学分级及Ki-67等病理临床特征，可以较可靠地识别高复发风险人群。真实世界数据显示，N1高危患者在5年IDFS和OS方面均显著劣于N1非高危患者，提示这一亚群需要更积极的辅助治疗策略，以清除微转移灶并改善长期结局。

Adjuvant Abemaciclib in High-Risk Node-Positive Early Breast Cancer: monarchE
monarchE是一项Ⅲ期、开放标签、随机研究，评估高危、淋巴结阳性HR+、HER2^? EBC患者接受阿贝西利联合标准ET与单纯ET的差异。研究纳入两个队列：其一为具有典型高危临床病理特征者，其二为伴高Ki-67增殖指数但临床病理风险相对中间的患者。结果显示，该研究在主要终点IDFS上达到预设目标，并在早期分析时即表现出显著降低IDFS事件风险。随着随访延长，阿贝西利联合ET的获益持续存在，在7年时IDFS绝对获益进一步扩大，并呈现治疗结束后的“延续效应”。更为关键的是，该研究还观察到OS的统计学显著改善，提示辅助阿贝西利不仅延缓复发，而且有望减少死亡风险和转移性疾病负担。文章还总结了monarchE中的安全性资料：最常见不良事件包括腹泻、中性粒细胞减少和疲乏，多数为低级别；静脉血栓栓塞、肺栓塞及间质性肺病等特殊关注不良事件发生率较低。作者特别强调腹泻多在治疗早期发生，通常持续时间较短，可通过止泻治疗、剂量中断和剂量降低加以控制。剂量调整并未削弱疗效，患者报告结局（patient-reported outcomes，PRO）亦显示健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）整体得以维持。

Progression From Early to Metastatic Breast Cancer
该部分讨论了疾病从早期向转移性阶段演进后的治疗目标变化。对于MBC，治疗重点由预防复发转向抑制转移灶生长扩散、延长生存并维持生活质量，同时尽可能延迟化疗。作者指出，尽管HR+晚期乳腺癌初始通常对ET敏感，但几乎所有患者最终都会产生内分泌耐药。耐药机制可涉及PIK3CA/mTOR/AKT通路改变以及ESR1突变等。文章认为，在此背景下，将阿贝西利加入ET不仅可延缓耐药发生，还可能改变疾病自然史。与此同时，尽管生物标志物检测有助于个体化治疗，但阿贝西利在不同突变状态下均显示稳定获益，因此具有较强的临床适用性。

First-Line Abemaciclib in Combination with AI in Patients with Endocrine Sensitive HR+, HER2^? Advanced Breast Cancer: MONARCH 3
MONARCH 3针对绝经后、内分泌敏感HR+、HER2^? MBC患者，评估阿贝西利联合AI一线治疗的疗效与安全性。研究结果显示，与单纯AI相比，阿贝西利联合AI显著延长PFS，长期随访后这一优势依然稳固，并带来明显的绝对PFS延长。虽然OS改善未达到统计学显著性，但中位OS呈现具有临床意义的延长趋势。此外，联合治疗还延长了无化疗生存期（chemotherapy-free survival，CFS），符合晚期乳腺癌一线治疗“延缓化疗、维持生活质量”的核心目标。HRQoL分析未见明显恶化，除腹泻外多数症状和功能维度保持稳定。

First-Line or Second-Line Abemaciclib in Combination with Fulvestrant in Patients with Endocrine Resistant HR+, HER2^? Advanced Breast Cancer: MONARCH 2
MONARCH 2聚焦内分泌耐药、既往未接受CDK4/6抑制剂的HR+、HER2^? MBC患者，验证阿贝西利联合氟维司群的价值。研究纳入绝经后及绝经前/围绝经期患者，并要求后者联合促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激动剂。结果显示，阿贝西利联合氟维司群显著改善PFS，并在延长随访后证实OS获益，且在约80个月中位随访下疗效仍然持续。对于可测量病灶患者，应答率和临床获益率均高于对照组。进一步分析提示，无论PIK3CA或ESR1突变状态如何，PFS和OS获益总体一致。患者报告结局也显示联合方案可延缓生活质量、疼痛和功能状态的持续恶化。

Abemaciclib in Combination with AI in Patients Without Prior Systemic Therapy or in Combination with Fulvestrant in Patients with Progression on Prior ET: MONARCH plus
MONARCH plus是一项全球Ⅲ期研究，主要纳入来自中国、巴西、印度和南非的绝经后患者，分别评估阿贝西利联合AI用于既往晚期阶段未接受系统治疗者，以及阿贝西利联合氟维司群用于既往ET进展者。其A队列和B队列结果分别与MONARCH 3和MONARCH 2高度一致，提示无论在内分泌敏感还是内分泌耐药场景中，阿贝西利联合不同ET骨架均可改善PFS并提高客观缓解率（objective response rate，ORR）。这一研究的重要意义在于，为不同地区和多样化患者人群中的疗效与安全性提供了全球性验证。

Second-Line Abemaciclib in Combination with Fulvestrant After Progression on a CDK4/6 inhibitor: postMONARCH
postMONARCH探讨了既往接受CDK4/6抑制剂后进展患者的后续治疗策略。研究显示，在此类内分泌耐药HR+、HER2^? MBC患者中，转换为阿贝西利联合氟维司群可带来统计学显著的PFS改善，并使ORR数值上升。值得注意的是，这种获益与既往接受何种CDK4/6抑制剂、既往治疗持续时间以及ESR1或PIK3CA突变状态无明显关联。作者据此认为，在既往CDK4/6抑制剂治疗失败后，继续采用含CDK4/6抑制剂方案、但更换为阿贝西利联合氟维司群，可能是一种具有临床意义的序贯策略。

First- or Second-Line Abemaciclib Plus Imlunestrant or Imlunestrant Alone: EMBER-3
EMBER-3关注口服选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader，SERD）imlunestrant的应用。文中指出，传统SERD氟维司群存在生物利用度低和肌内注射给药等局限，而imlunestrant作为新一代口服SERD，有望克服上述不足。该研究结果表明，在ESR1突变乳腺癌中，imlunestrant单药较标准ET改善PFS；而在更广泛人群中，阿贝西利联合imlunestrant较imlunestrant单药进一步显著延长PFS，并且在不同突变状态、是否存在内脏转移、既往CDK4/6抑制剂治疗史及治疗线别中均显示一致趋势。这提示阿贝西利与新型口服SERD联合可能拓展未来治疗选择。

Third-Line and Beyond: Abemaciclib Monotherapy in MONARCH 1
MONARCH 1为单臂Ⅱ期研究，评估既往接受ET并经过一至两线化疗后进展的HR+、HER2^? MBC患者使用阿贝西利单药的疗效。对于此类重度经治、预后较差患者，阿贝西利单药显示出明确抗肿瘤活性，表现为具有临床意义的ORR、临床获益率和中位PFS，同时OS结果也具有参考价值。作者认为，在治疗选择有限的后线场景中，持续给药的阿贝西利单药为不适合进一步ET或化疗的患者提供了可考虑方案。

Safety and Tolerability of Abemaciclib Regimens in MBC
该部分总结了MBC中阿贝西利方案的总体安全性。无论联合AI、氟维司群还是imlunestrant，阿贝西利最常见不良事件始终为腹泻、中性粒细胞减少和疲乏。多数腹泻为低级别，发生较早，可借助支持治疗和剂量调整得到控制；剂量降低并不会明显削弱疗效。在EMBER-3中，阿贝西利联合imlunestrant组较imlunestrant单药组不良事件更多，但未见口服SERD特异性新的安全信号。作者还提示，虽然不能直接跨试验比较，不同CDK4/6抑制剂在QTc延长、肝损伤、中性粒细胞减少和腹泻等方面可能存在差异，因此临床上仍需基于个体情况进行药物选择。

Real-World Evidence
真实世界证据部分说明，临床实践中的阿贝西利疗效与试验结果基本一致。在MBC中，不同治疗线别使用阿贝西利联合ET时，中位PFS和应答率与注册研究相近。腹泻仍是最常见毒性，但多数可管理。对于EBC，尽管真实世界数据尚有限，现有资料提示患者治疗持续性较高，特别是在实施剂量调整后，持续用药比例进一步上升，这从实践层面支持了阿贝西利长期管理的可行性。

Implications and Conclusions
结论部分认为，阿贝西利已在HR+、HER2^?乳腺癌连续谱中建立起稳定且具有临床意义的获益证据。在辅助治疗阶段，其与ET联合不仅降低复发和远处复发风险，还改善OS，对高危、淋巴结阳性EBC患者尤具价值；在晚期疾病中，其在内分泌敏感和耐药人群、不同突变背景、不同绝经状态及既往CDK4/6抑制剂暴露情况下均显示疗效，并可与多种ET骨架或新型SERD联合。综合来看，阿贝西利凭借广泛适用性、可持续获益和可管理安全性，已成为HR+、HER2^?乳腺癌从早期到转移阶段的重要治疗组成部分，并为临床决策提供了扎实的循证基础。