应用Drug-PIN?评估接受Avelumab维持治疗晚期尿路上皮癌患者中药物-药物相互作用：来自MALVA研究(Meet-URO 25)的证据

《Oncology and Therapy》：Evaluation of Drug–Drug Interactions Using Drug-PIN? in Patients Receiving Avelumab Maintenance for Advanced Urothelial Carcinoma: Evidence from the MALVA Study (Meet-URO 25)

　　

摘要 背景：接受Avelumab维持治疗的晚期尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）患者常存在多重用药（polypharmacy），引发对潜在药物-药物相互作用（drug–drug interaction, DDI）的担忧。 方法：研究人员回顾性分析了入组于多中心MALVA研究并接受Avelumab维持治疗的患者。使用药物相互作用与药物基因组学信息网络（Drug Interaction and Pharmacogenomics Information Network, Drug-PIN?）评估合并用药。计算含Avelumab及不含Avelumab时的Drug-PIN?评分，并将其与总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）进行相关性分析。 结果：在115例患者中，Drug-PIN?评分个体间差异较大，但是否纳入Avelumab对其无显著影响。不同Drug-PIN?风险分级间的OS及PFS均无显著差异。 结论：在该真实世界队列中，多重用药及Drug-PIN?评分未影响生存结局，提示在本探索性分析的局限范围内，经Drug-PIN?评估的DDI负担与接受Avelumab维持治疗患者的生存结局无关联。

论文解读：应用Drug-PIN?评估接受Avelumab维持治疗晚期尿路上皮癌患者中药物-药物相互作用——来自MALVA研究(Meet-URO 25)的证据

本文发表于《Oncology and Therapy》。

研究背景

晚期尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）患者确诊时平均年龄约70岁，常伴心血管病、糖尿病等慢性合并症，需长期服用多种非肿瘤药物（多重用药，polypharmacy），面临药物-药物相互作用（drug–drug interaction, DDI）风险。Avelumab（Avelumab）是一种人源IgG1单克隆抗体，靶向程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1），用于一线铂类化疗后无进展患者的维持治疗。不同于经细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450）酶代谢的小分子化疗药或酪氨酸激酶抑制剂，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）主要经网状内皮系统蛋白酶解清除，理论上不易引起经典药代动力学（pharmacokinetic, PK）DDI，但其与合并用药间潜在药效学（pharmacodynamic, PD）或免疫学相互作用的临床意义尚不明晰。目前DDI负担是否影响Avelumab维持治疗患者的临床结局尚不明确，且Avelumab本身对整体DDI评分的贡献亦未见报道。为此，研究人员依托意大利多中心MALVA（Meet-URO 25）真实世界研究队列，利用Drug-PIN?系统评估基线合并用药的DDI负担，探讨其是否影响总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS），并明确Avelumab纳入与否对Drug-PIN?评分的影响。

主要关键技术方法

研究人员对MALVA研究中115例接受Avelumab维持治疗的晚期UC患者行回顾性分析。自病历提取Avelumab启动时的基线合并非肿瘤用药，对有完整用药信息者采用Drug-PIN?（Drug Interaction and Pharmacogenomics Information Network，药物相互作用与药物基因组学信息网络——整合患者人口学及临床参数评估多药相互作用并给出数值化评分及色阶风险分层的交互作用评估临床决策支持系统）分别计算含Avelumab及不含Avelumab的Drug-PIN?评分（Tier 1：0–20分绿色=无临床相关DDI；Tier 2：21–30分黄色=低风险；Tier 3：31–70分深黄=中高风险；Tier 4：>71分红色=高风险）。按Drug-PIN?风险分层（Tier 1 vs Tier >1）行Kaplan–Meier法估算OS（Avelumab开始至全因死亡或末次随访）与PFS（Avelumab开始至疾病进展或死亡），Log-rank检验比较生存曲线，Wilcoxon符号秩检验比较配对Drug-PIN?评分。

研究结果

Study Design and Patient Population（研究设计与患者人群）

研究为MALVA观察性多中心研究框架内的回顾性分析，纳入经一线铂类化疗后达疾病稳定或客观缓解并起始Avelumab维持治疗的局部晚期或转移性UC成人患者。提取年龄、性别、转移部位及基线合并用药，研究经伦理委员会批准并获患者书面知情同意。

Assessment of Concomitant Medications（合并用药评估）

基线合并用药来源于Avelumab起始时的临床病历记录，纳入所有报告的非肿瘤药物并按治疗类别归类，仅保留有完整基线药理信息者进入Drug-PIN?分析。因回顾性提取，无法保证合并用药记录的完全完整性。

Drug-PIN? Analysis（Drug-PIN?分析）

为评估Avelumab对整体DDI谱的贡献，为每例患者计算两种Drug-PIN?评分——含Avelumab的全药单及剔除Avelumab的合并用药单，行自身前后配对比较。

Survival Analysis（生存分析）

按预设Drug-PIN?风险类别（Tier 1 vs Tier >1）分层，用Kaplan–Meier法估算OS与PFS并绘制生存曲线，Log-rank检验比较组间差异，计算风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）。因探索性及样本量小未行多因素Cox回归。

Statistical Analysis（统计学分析）

含与不含Avelumab的Drug-PIN?评分比较用Wilcoxon符号秩检验，连续变量以中位数/均值±范围描述，分类变量以频数和百分比描述，双侧p<0.05为差异有统计学意义。

Results（结果——原文结果章节归纳）

115例患者中78例具完整基线用药数据进入Drug-PIN?分析。含Avelumab时中位Drug-PIN?评分为9.3（范围0.5–147.9），不含Avelumab时为11.5（范围0.8–148.8），均值分别为18.3和19.5；虽纳入Avelumab后评分略降，但差异无统计学意义（p值未达显著），表明Avelumab本身不增加DDI负担，符合ICIs不经CYP450代谢的药理特征。按Drug-PIN?分层（Tier 1，n=61；Tier >1，n=17），Tier 1组中位PFS为6.3个月，Tier >1组为7.8个月（HR 0.64；95% CI 0.31–1.32，p=0.229）；两组中位OS均未达到（HR 0.44；95% CI 0.15–1.26，p=0.125），OS与PFS各分层间均无显著差异。基线合并用药以心血管药物最常见（β受体阻滞剂及他汀/调脂药各13例，质子泵抑制剂12例，抗血小板药11例等），31例患者无可识别合并用药，20例服用≥4种合并用药。

讨论与结论

讨论部分指出，本真实世界分析显示Drug-PIN?评分个体差异大，但主要由背景合并症及非肿瘤用药驱动，Avelumab几不贡献DDI评分，支持ICIs可安全整合入多重用药方案。Drug-PIN?主要捕捉PK层面DDI，未能量化可能影响ICI疗效的免疫学DDI（如PPI、糖皮质激素、抗生素等对肠道微生态或免疫细胞的调节），故阴性结果不代表合并用药无免疫药理意义。研究局限包括回顾性设计、合并用药靠病历提取可能存在漏记导致低估多重用药、较高风险Tier患者数少致统计效能不足、未行多因素校正及未系统评估DDI相关毒性或免疫相关不良事件、Drug-PIN?算法为专有闭源、未按性别分层分析等，结论应视为探索性及假设生成性质，需前瞻性研究验证。

结论（原文Conclusion翻译）

在这项接受Avelumab维持治疗的晚期尿路上皮癌患者的回顾性探索性分析中，经Drug-PIN?评估的DDI负担与总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）无显著关联。但由于Drug-PIN?不直接评估如毒性、治疗调整或治疗中止等具临床意义的DDI结局，且考虑到样本量有限及回顾性设计，这些发现应谨慎解读。有必要开展纳入系统性毒性评估和标准化用药核对的前瞻性研究，以进一步明确该背景下DDI的临床相关性。