意大利地区数据及药物与疫苗所致口咽不良事件（Oropharyngeal Adverse Events, O-AEs）：基于2022–2024年三年自发呈报数据的洞察

《Pharmacological Reports》：Italian regional data and oropharyngeal adverse events to drugs and vaccines: insights from a 3-year spontaneous reporting (2022–2024)

　　

摘要 背景：口咽不良事件（Oropharyngeal Adverse Events, O-AEs）是多种药物及/或疫苗潜在的安全性关注点。尽管常被低估，此类事件可提供患者整体临床状态的重要线索，初期可表现为轻症但随后恶化。因此，本研究旨在利用结构化安全性数据分析药物与/或疫苗相关的O-AEs。 方法：自意大利国家药物警戒网络（rete nazionale di farmacovigilance, RNF）提取三个意大利大区2022–2024年的自发呈报个例安全性报告（Individual Case Safety Reports, ICSRs），按国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）E2B(R3)格式整理分析。计算报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）以比较不同报告人（如医师、其他医务人员、患者）报告O-AEs的可能性。 结果：三年共收集47,664份ICSRs，其中1,740份（3.6%）含至少一例可疑O-AE。患者多为女性（65.7%），中位年龄55岁（IQR 38–66）。大多数为非严重事件（66.7%），转归良好（75.9%）。涉及药物的报告（90.5%）远多于疫苗（9.5%）。共识别129例药物相关性颌骨坏死（Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw, MRONJ），多数为严重且结局不佳。不成比例分析显示医师报告O-AEs的可能性低于患者（ROR=0.72; 95%CI 0.62–0.84; P<<0.05），高于护士（ROR=1.34; 95%CI 0.98–1.87; P<0.05）。与2019–2021年相比，疫苗相关报告占比由47.8%降至9.5%。 结论：仅少量安全性报告涉及O-AEs。结果强调需提高医师（尤其是口腔医师）对O-AEs的认知，并促进跨医疗卫生提供者协作的药物警戒文化，从而通过更及时可靠的报告提升患者安全。

论文解读——《Italian regional data and oropharyngeal adverse events to drugs and vaccines: insights from a 3-year spontaneous reporting (2022–2024)》发表于《Pharmacological Reports》

一、研究背景与意义

口咽不良事件（Oropharyngeal Adverse Events, O-AEs）涵盖口腔溃疡、口干、吞咽困难、血管性水肿等表现，可由抗肿瘤药、抗骨吸收药、抗感染药及疫苗等诱发。由于O-AEs常被认为轻微而被临床忽视，加之口腔专科医务人员参与药物警戒（Pharmacovigilance, PV）不足，导致自发呈报系统中O-AEs存在明显漏报与低估。既往意大利2019–2021年分析受新冠病毒疾病2019（Coronavirus Disease 2019, COVID-19）疫苗大规模接种影响，疫苗相关报告占比偏高。为排除"疫苗掩盖效应"并更新真实世界证据，研究人员基于意大利国家药物警戒网络（rete nazionale di farmacovigilance, RNF），分析2022–2024年来自皮埃蒙特（Piedmont）、坎帕尼亚（Campania）和西西里（Sicily）三大区的自发呈报个例安全性报告（Individual Case Safety Reports, ICSRs），系统描述O-AEs流行病学特征、重点分析药物相关性颌骨坏死（Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw, MRONJ），并通过不成比例分析评估不同报告人报告O-AEs的差异，为强化口腔相关药物警戒提供依据。

二、主要技术方法概述

研究人员从意大利RNF数据库提取上述三大区2022年1月1日至2024年12月31日全部ICSRs，合并后依据标准医学词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA v26.0）中"口咽疾病（oropharyngeal disorders）"及"骨坏死（osteonecrosis）"标准化MedDRA检索查询（Standardised MedDRA Queries, SMQs），并经两名口腔科专家修订首选语（Preferred Terms, PTs）筛选含O-AEs的ICSRs。变量包括患者人口学、事件严重性、转归、报告人资质、涉疑药品（按解剖学治疗化学分类Anatomical Therapeutic Chemical, ATC分组）。MRONJ单独提取分析。采用描述性统计分析分布特征；以报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）及95%置信区间（Confidence Interval, CI）行不成比例分析，比较医师、患者/非医务人员、药师、护士及其他医务人员报告O-AEs的相对可能性。结果与团队已发表的2019–2021年同期数据进行对比。

三、研究结果

Characteristics of the selected ICSRs（入选ICSRs的基本特征）

三年共47,664份ICSRs中筛选出1,740份（3.6%）含≥1项O-AE；坎帕尼亚、西西里、皮埃蒙特分别占约43.0%、39.2%、17.8%。患者女65.7%，中位年龄55岁（IQR 38–66），61.3%为18–64岁。66.7%为非严重事件，"其他医学重要事件"为最常见严重判定标准（21.7%）。93.8%有转归记录，75.9%痊愈/好转；仅0.9%死亡。主要报告人为医师（74.4%），其次为患者（11.8%）。90.5%涉药物，9.5%涉疫苗（较前期47.8%大幅下降）。2022年初尚有疫苗相关O-AEs报告，2023–2024年疫苗相关降至每年约1.2%。

Comparison of the ICSRs across two time periods (2019–2021 vs. 2022–2024)（两时段ICSRs比较）

性别、年龄分布、非严重占比及良好转归与前期相似；唯一显著差异为疫苗相关报告比由47.8%降至9.5%。MRONJ在O-AE PT排序中上升为第6位。

Characteristics of O-AEs（O-AEs特征）

1,740份ICSRs共记录1,882项O-AEs（中位2项/份）。最常见SMQ为"口咽情况（除外肿瘤/感染/过敏）"（64.5%），其次"口咽过敏情况"（20.6%）、"口咽感染"（7.1%）。高频PT依次为血管性水肿、咽喉紧缩感、口腔炎（口黏膜炎）、口干、吞咽困难；MRONJ占"口咽感染"类PT的65.9%。与前期比，过敏情况增加（13.6%→20.6%），骨坏死及牙龈疾患占比略降；咽喉紧缩感及口腔炎/阿弗他溃疡更突出，颌骨坏死成为骨坏死SMQ最主要PT。

Focusing on the cases of MRONJ（MRONJ病例分析）

识别129例MRONJ，女74.4%，中位年龄68岁（IQR 60–77），多由医院医师（62.8%）呈报。82.9%判为严重（多因其他医学重要事件）。转归：38.8%未愈/未缓解，16.3%好转中，14.7%痊愈。涉疑药品前三位为地舒单抗（denosumab, 44.4%）、唑来膦酸（zoledronic acid, 15.6%）、阿仑膦酸（alendronic acid, 12.5%）。

Distribution of suspected drugs or vaccines reported in the selected ICSRs（涉疑药品/疫苗分布）

按ATC一级分组，L组——抗肿瘤及免疫调节剂（46.8%，其中L01抗肿瘤药38.1%、L04免疫抑制剂8.1%）；J组——全身用抗感染药（18.9%，含J07疫苗9.5%及J01全身用抗菌药8.6%）；M组——肌肉骨骼系统用药（15.8%）。其余均<5%。疫苗相关O-AEs绝大部分关联COVID-19疫苗。

Disproportionality analysis（不成比例分析）

医师报告O-AEs的可能性显著低于患者（ROR=0.72; 95%CI 0.62–0.84）及护士（ROR=1.34; 95%CI 0.98–1.87，方向一致趋势显著），与药师及其他医务人员无统计学差异。患者中O-AEs报告倾向亦高于护士（ROR=1.86; 95%CI 1.32–2.66）。报告O-AEs的医师中75.2%为医院医师，全科医师仅5.5%。

四、讨论与结论翻译

本研究中O-AEs仅占全部ICSRs的3.6%，与前期一致，提示口咽表现仍被低估及漏报。2022年初疫苗相关O-AEs反映当时COVID-19疫苗加强针背景，2023年起骤减，恢复以药物为主的常态自发呈报格局。O-AEs谱基本稳定——口咽非特异性病变最常见，过敏情况（尤血管性水肿）增多。MRONJ多关联地舒单抗及双膦酸盐，常严重且难愈，虽绝对数受风险最小化措施潜在影响仍须警惕。医师对O-AEs报告可能性低于患者及护士，反映临床对口咽轻微症状重视不足、时间受限或对药物警戒义务认知欠缺；而患者及护士更易感知影响日常功能的黏膜症状。需针对性加强医师（尤口腔科医师）及医学生O-AEs识别与呈报培训，推进跨专业人员协作的药物警戒文化，以提升患者安全。

结论（原文翻译）：

综上，与前期分析相比，本研究表明仅少量（3.6%）ICSRs涉及O-AEs，性别（女性居多）、年龄（18–64岁为主）、非严重判定及良好转归特征相似。前期2019–2021年COVID-19影响在2022–2024年随疫苗运动减少及媒体关注度下降而消失，报告几乎全集中于药物而非疫苗。O-AEs性质致非严重事件报告偏多。识别出129例MRONJ，多为严重且转归不佳，地舒单抗与双膦酸盐是最常报告的涉疑药物。不成比例分析另一要点为医师报告口咽不良事件可能性低于患者或其他医务人员。因此，明确需加强对医师（主要是口腔医师）O-AEs——尤初始看似轻微但可能进展或提示严重疾病的O-AEs——的认知与呈报投入。在医务人员间推广共享、包容的药物警戒文化对提升患者安全及确保更及时准确一致的不良事件呈报至关重要。