综述：降胆固醇药物与肠道微生物群：相互作用及调节活性的综述

《Pharmacological Reports》：Hypocholesterolemic agents and the gut microbiota: a review of interactions and modulatory activity

　　

高胆固醇血症是促进心血管疾病发生和/或加重的主要危险因素。高胆固醇水平通常通过降胆固醇药物进行管理，包括合成制剂或天然制剂。除降胆固醇作用外，这些化合物还可影响宿主肠道微生物群。该综述基于系统文献检索，并分析肠道微生物群与不同降胆固醇化合物之间的相互作用，评估了所选降胆固醇药物（n = 11）对肠道微生物群谱的调节活性之程度与质量。除少数例外，抗胆固醇干预与肠道微生物群β多样性（β-diversity）改变以及厚壁菌门（Bacillota）/拟杆菌门（Bacteroidota）比值下降相关。进一步的科与属水平分析显示，其调节模式可按分子靶点与生物利用度进行聚类。总体而言，肠道微生物群的改变更倾向于促进短链脂肪酸（SCFA）产生菌，而非促炎菌群。此外，对于部分抗胆固醇化合物，微生物代谢及伴随释放的生物活性代谢物提示其降胆固醇作用在一定程度上依赖肠道微生物群。这些发现可从肠道健康视角为胆固醇管理提供新的策略；然而，仍需进一步研究以确立因果关系，并就药物—微生物群关系得出稳健结论。

Introduction

文章首先指出，胆固醇是维持动物细胞膜刚性、流动性与通透性的关键脂溶性分子，同时还是类固醇激素、胆汁酸以及脂溶性维生素的前体，因此胆固醇稳态对机体生理至关重要。胆固醇升高与心血管死亡风险增加密切相关，高胆固醇血症通常需借助降胆固醇药物恢复脂质平衡。正文进一步梳理了当前主要治疗类别，包括抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的他汀类样机制、阻断尼曼-匹克C1样1蛋白（NPC1L1）的依折麦布与植物甾醇、促进胆汁酸排泄的胆汁酸螯合剂（BAS）与β-葡聚糖，以及激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）的非诺贝特、姜黄素和槲皮素等。作者强调，肠道微生物群不仅参与屏障维持、病原防御，也参与胆固醇稳态调节，并可能影响药物反应个体差异。因此，本文聚焦11类具有临床相关性的降胆固醇药物，评估其对肠道微生物群的调节作用及其下游代谢影响。

Overview of gut microbiota-cholesterol interactions

本节系统概述了肠道微生物群与胆固醇代谢之间的双向联系。作者指出，在高胆固醇血症背景下，肠道生态环境发生改变，形成以变形菌门样群体增加、厚壁菌门（Bacillota）/拟杆菌门（Bacteroidota）比值升高为特征的失衡（dysbiosis）状态，并常伴随肠杆菌属、埃希菌-志贺菌群及梭菌等条件致病菌富集。与此同时，Akkermansia、Roseburia、Faecalibacterium 和 Bifidobacterium 等健康相关菌减少，导致短链脂肪酸（SCFA），尤其是丁酸盐生成下降，进而削弱肠屏障完整性并促进炎症与动脉粥样硬化进展。文章还强调，肠道微生物群可通过胆盐水解酶（BSH）介导胆汁酸脱结合与转化，增强粪便胆汁酸排泄，从而影响胆固醇再吸收与胆汁酸池大小。

进一步而言，SCFA、胆汁酸（BA）、三甲胺-N-氧化物（TMAO）和脂多糖（LPS）被界定为直接干预胆固醇代谢的关键微生物来源代谢物。SCFA可抑制NPC1L1活性、下调固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）表达，并上调胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1），从而同时影响胆固醇吸收、合成与向胆汁酸的转化。相反，TMAO与LPS则与慢性炎症、胆固醇蓄积及甘油三酯升高密切相关。LPS可经Toll样受体4（TLR4）激活白细胞介素（IL）释放，并抑制ATP结合盒转运体A1（ABCA1）表达，削弱胆固醇外排；TMAO则可激活核因子κB（NF-κB），损害逆向胆固醇转运（RCT）。本节为后文理解药物-微生物群-胆固醇三者间关系提供了机制框架。

Hypocholesterolemic agents’ modulatory activity on gut microbiota

这一主体部分围绕不同分子靶点的降胆固醇药物展开，比较其对肠道微生物群组成、多样性以及代谢功能的影响。总体上，大多数干预可引起β多样性（β-diversity）变化，并倾向于降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，但不同药物的作用幅度与方向存在明显异质性。

NPC1L1 blockers

在NPC1L1阻断剂中，依折麦布对肠道微生物群的影响总体较有限。文中指出，在部分动物实验中，依折麦布仅表现为Lactobacillus 增加，并与NPC1L1、SREBP 及 HMGCR 表达下降相关；另一些研究则观察到Pseudomonadota与Desulfovibrio减少、Bacteroides增加，但对β多样性和SCFA水平影响不显著。临床研究还提示，依折麦布可能因结肠内胆固醇蓄积而轻度增加Fusobacterium，相应改变与丁酸下降及肝脏炎症标志物相关。相比之下，植物甾醇对肠道微生物群的调节证据更为充分。动物研究普遍显示其可提高α多样性，改变β多样性，并常伴随Bacteroidota增加、Pseudomonadota下降。属水平上，Lactobacillus、Akkermansia 与 Allobaculum 是反复出现的调节靶点，其中部分变化与CYP7A1、炎症趋化因子以及血脂标志物相关。作者据此认为，植物甾醇除竞争性抑制胆固醇吸收外，还可能通过微生物群调节强化其降脂效应。

PPAR agonists (and partial agonists)

非诺贝特作为PPAR-α激动剂，其对肠道微生物群的研究主要来自高脂饮食动物模型。多数研究显示，非诺贝特可导致β多样性分离，并倾向于降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，同时增加Bacteroides ovatus、Bifidobacterium animalis、Lactobacillus reuteri、Alloprevotella 与 Bifidobacterium 等有益菌。相关变化与低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）下降，以及SCFA增加和LPS相关菌减少相联系，提示其可能部分逆转高脂饮食诱导的菌群失衡。

姜黄素与槲皮素作为多酚类部分PPAR激动剂，其特点在于兼具较低生物利用度和显著的微生物相互作用。姜黄素虽然常导致菌群丰富度下降，但组成上往往表现为Bacillota减少、Bacteroidota增加，并促进Bacteroides、Akkermansia、Alistipes 与 Lactococcus 富集，同时降低Desulfovibrionaceae、Ruminococcaceae 和 Lachnospiraceae 相关菌群。上述变化与CYP7A1上调、血清胆固醇和TG下降、LPS减少等结果相关。文章还指出，姜黄素可被肠道菌群代谢为活性产物，从而增强生物学效应。槲皮素则通常提高菌群丰富度与多样性，降低Bacillota和Pseudomonadota，增加Bacteroidota与Actinomycetota，并促进Bacteroides 与 Akkermansia 生长。其降胆固醇作用可能与SCFA升高、初级胆汁酸合成增强及CYP7A1表达上调有关。

HMGCR inhibitors

在HMGCR抑制相关天然干预中，红曲米（RYR）的研究数量较少，但已有证据表明其可改变Bacillota、Bacteroidota、Verrucomicrobiota 和 Mycoplasmatota 的相对丰度，降低B/B比值，并对Lachnospiraceae 与 Bacteroidaceae 造成稳定影响。作者指出，Lachnospiraceae 家族内部功能高度异质，既包含与肥胖及心血管危险因素相关的菌群，也包含Roseburia、Blautia 等SCFA产生菌，因此其变化需谨慎解读。大豆异黄酮方面，研究提示其可提高肠道微生物群多样性，并促进Bifidobacterium、Lactobacillus、Bacteroides 和 Adlercreutzia 等参与异黄酮代谢的菌群生长，同时抑制Klebsiella、Pseudomonas 与 Staphylococcus 等机会致病菌。部分失衡模型中还观察到Akkermansia muciniphila 增加，并与SCFA升高、LPS下降相关。EGCG则在体外表现出明显类益生元效应，可促进Bifidobacterium、Lactobacillus 和 Enterococcus，抑制Fusobacterium、Enterobacteriaceae 和 Clostridium，并增加乙酸和丁酸。体内研究虽然对α多样性结论不一，但较一致地显示其可降低B/B比值，并通过促进Faecalibacterium、Bifidobacterium 或 Akkermansia 等菌群，影响SCFA生成及炎症状态。

Other natural and synthetic hypocholesterolemic agents

在其他药物中，胆汁酸螯合剂（BAS）通过改变胆汁酸在肠腔内的可利用性，重塑对胆汁耐受或敏感的菌群结构。研究显示，BAS可增加Chao1与Shannon指数，并常促进Lactobacillus、Bacteroides、Lachnospiraceae 等BSH阳性菌群，相关变化与SCFA、次级胆汁酸排泄增加及CYP7A1 mRNA表达上调相联系。β-葡聚糖作为膳食纤维和益生元，其调节模式较为清晰：可促进Bacteroides、Prevotella、Bifidobacterium 与 Akkermansia 等能够直接或间接利用β-葡聚糖的菌群，并降低Dorea、Streptococcus 和 Clostridium，从而增加乙酸、丙酸和丁酸，且上述变化与LDL-C、TG和TC下降相关。

小檗碱（BBR）则表现出最复杂且部分矛盾的结果。作者指出，小檗碱可抑制肠道微生物群BSH活性，增加牛磺胆酸（TCA），激活肠道法尼醇X受体（FXR）信号，并通过影响PCSK9、低密度脂蛋白受体（LDLR）和ABCA1参与降脂过程。在部分研究中，小檗碱促进Blautia、Alistipes 或产SCFA菌群增加，并在存在完整肠道菌群时表现出更显著的降脂效果；但另一些研究显示其可能降低多样性，甚至诱导轻度失衡。因此，作者认为小檗碱的微生物调节作用具有较强情境依赖性。

Patterns of hypocholesterolemic agents’ microbiota modulation

本节尝试从整体上归纳不同降胆固醇药物的菌群调节模式。作者认为，与其按“天然”或“合成”来源分类，不如按分子靶点和生物利用度分类更能揭示规律。总体而言，大多数药物都能引起β多样性改变，而α多样性变化则高度异质。多数药物还能降低高胆固醇血症相关的Bacillota/Bacteroidota比值。更细粒度上，NPC1L1抑制策略更倾向于增加Lactobacillaceae 并减少Desulfovibrio；PPAR激动剂和部分激动剂更常促进Bacteroides 与 Akkermansia；HMGCR抑制相关天然产物则常伴随Prevotella、Bacteroides、Akkermansia 及 Lachnospiraceae 内部重塑。作者强调，低生物利用度化合物更可能进入结肠并表现出选择性益生元样效应，且其被微生物代谢后形成的活性代谢物，可能进一步增强降胆固醇作用。

Limitations

文章明确指出，本综述的局限性主要来自现有研究方法学和研究对象的不一致性。首先，当前证据仍以小鼠等动物模型为主，人群研究数量有限。其次，同类药物在剂量、干预时长和实验模型上的差异较大，限制了结果比较和模式提炼。此外，肠道微生物群具有显著个体特异性，这也增加了跨研究整合的难度。因此，作者认为未来需要更多人群研究，尤其应关注个体化微生物群背景下的药物反应。

Conclusions

结论部分指出，天然和合成降胆固醇药物普遍具有肠道微生物群调节活性，其最常见的特征是β多样性改变和Bacillota/Bacteroidota比值下降。尽管更精细分类层级上的响应并不完全一致，但多数药物所诱导的菌群变化总体上偏向SCFA相关与抗炎菌群增加，以及LPS/TMAO相关菌群减少。文章进一步强调，以分子靶点、机制类别和肠道暴露/生物利用度为框架，比按药物来源分类更有助于解释药物—微生物群相互作用。综合现有证据，胆固醇管理策略的评价不应局限于传统血脂指标，还应纳入其重塑微生物群结构及相关代谢、炎症通路的能力。未来更具机制导向和个体化特征的治疗设计，可能成为该领域的重要发展方向。