应用免疫营养及炎症标志物预测老年III期结直肠癌患者术后辅助化疗疗效

《Annals of Gastroenterological Surgery》：Predicting the Efficacy of Adjuvant Chemotherapy Using Immuno-Nutritional and Inflammatory Markers in Elderly Patients With Stage III Colorectal Cancer

　　

目的：老年结直肠癌（colorectal cancer, CRC）患者术后辅助化疗的应用涉及疗效与毒性的权衡。本研究旨在探讨免疫营养及炎症标志物是否能预测该人群术后辅助化疗的结局。方法：回顾性分析2000年至2017年在日本国立癌症中心医院确诊的70岁及以上III期CRC患者。按是否接受辅助化疗进行倾向评分匹配（propensity score matching, PSM），比较长期生存结局。行亚组分析评估免疫营养及炎症标志物与术后辅助化疗疗效的交互作用。结果：共纳入606例患者，PSM后得78对匹配对象。PSM后辅助化疗组无复发生存期（recurrence-free survival, RFS；风险比 hazard ratio, HR 0.537，95%置信区间 confidence interval, CI 0.302–0.955，p＝0.034）及总生存期（overall survival, OS；HR 0.495，95% CI 0.247–0.990，p＝0.047）均显著改善。术后淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR）对RFS和OS有影响（交互作用p＝0.030和p＝0.023），术后C反应蛋白与白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio, CAR）对RFS有影响（交互作用p＝0.033）。结论：术后LMR及术后CAR与辅助化疗疗效相关，可辅助指导老年III期CRC患者辅助化疗的实施。

论文解读：应用免疫营养及炎症标志物预测老年III期结直肠癌患者术后辅助化疗疗效

该研究由Tomoya Tago、Yasuyuki Takamizawa、Takeharu Kato、Hiroshi Nagata、Konosuke Moritani、Shunsuke Tsukamoto及Yukihide Kanemitsu完成，发表于Annals of Gastroenterological Surgery。

一、研究背景与立项依据

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球发病率及死亡率均居前列的恶性肿瘤，III期CRC伴淋巴结转移术后复发率达20%–30%，辅助化疗被证实可改善生存。然而对于≥70岁的老年患者，合并症增多、器官功能减退使化疗耐受性下降，且含奥沙利铂方案在此年龄段的额外获益尚存争议，盲目推行辅助化疗可能增加毒性而无明确生存获益。近年免疫营养及炎症标志物——如中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、C反应蛋白与白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio, CAR）、预后营养指数（prognostic nutritional index, PNI）、老年营养风险指数（geriatric nutritional risk index, GNRI）、控制营养状态（Controlling Nutritional Status, CONUT）评分、格拉斯哥预后评分（Glasgow Prognostic Score, GPS）及改良GPS——被广泛报道可预测肿瘤预后及化疗疗效，但其在老年III期CRC患者辅助化疗获益分层中的价值尚缺乏专门研究。考虑到手术应激可改变全身炎症状态，术前与术后标志物的临床意义不同，因此有必要在老年III期CRC根治术后同一队列中综合评估术前及术后各标志物的预测价值。本研究旨在明确术后免疫营养及炎症标志物能否预测老年III期CRC患者辅助化疗的生存获益，以辅助个体化治疗决策。

二、主要技术方法概述

研究人员回顾性纳入2000–2017年日本国立癌症中心医院≥70岁、病理确诊腺癌且无远处转移的III期CRC根治性切除患者，排除新辅助化疗、同步/异时癌（除外上皮内）、辅助放疗及术前/术后实验室数据不完整者。收集术前及术后4–8周外周血计算NLR、LMR、PLR、CAR、PNI、GNRI、CONUT评分、GPS及mGPS。按是否接受术后辅助化疗行1:1倾向评分匹配（propensity score matching, PSM），匹配变量含性别、年龄、BMI、合并症、肿瘤部位、pT、pN、组织学类型、术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）及糖类抗原19?9（carbohydrate antigen 19?9, CA19?9）。采用ROC曲线确定连续变量标志物截断值（以全队列5年RFS和OS为终点），Kaplan–Meier法绘制生存曲线并行log?rank检验，Cox比例风险回归模型计算风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI），通过多因素Cox模型评估标志物与辅助化疗对生存的交互作用。

三、研究结果

3.1 Patient Selection and Characteristics（患者筛选与基线特征）

初筛606例≥70岁III期CRC根治术患者，排除新辅助治疗、同步/异时癌、5年内异时CRC及数据不全者后剩余308例（辅助化疗组177例，非辅助化疗组131例）。PSM后各78对，组间协变量均衡。中位随访63.0个月。

3.2 Adjuvant Chemotherapy（辅助化疗情况）

辅助化疗组中52.0%接受卡培他滨单药，其余为5?FU类单药或含奥沙利铂双药（PSM后仅2.6%含奥沙利铂）。PSM前92.1%为氟尿嘧啶类单药，PSM后97.4%为单药方案。

3.3 Survival Analysis（生存分析）

PSM前辅助化疗组RFS（HR 0.495, p＜0.001）和OS（HR 0.397, p＜0.001）均优于非辅助化疗组；PSM后差异仍显著——RFS：HR 0.537, 95% CI 0.302–0.955, p＝0.034；OS：HR 0.495, 95% CI 0.247–0.990, p＝0.047。PSM后辅助化疗组5年RFS为76.6% vs. 非辅助化疗组62.8%，5年OS为84.1% vs. 73.9%。

3.4 Characteristics and Cut?Off Values for Immuno?Nutritional and Inflammatory Markers（免疫营养及炎症标志物特征与截断值）

通过ROC分析确定各标志物术前及术后截断值，如术后LMR截断值为5.27，术后CAR截断值为0.026。术前LMR、CAR、PNI、GNRI及GPS在两组间有差异，术后LMR（p＝0.079）及CAR（p＝0.012）仍显示趋势或差异。

3.5 Subgroup Analysis for Immuno?Nutritional and Inflammatory Markers（免疫营养及炎症标志物亚组分析）

PSM后交互作用检验显示：术后LMR与RFS（交互p＝0.030）及OS（交互p＝0.023）存在显著交互；术后CAR与RFS存在显著交互（交互p＝0.033），与OS交互未达统计学显著性（p＝0.082）。术后LMR高值亚组（≥5.27）：辅助化疗组5年RFS 84.4% vs. 非辅助化疗组53.0%（HR 0.27, p＝0.003），5年OS 92.1% vs. 68.0%（HR 0.16, p＝0.005）；低LMR亚组辅助化疗无显著生存获益（RFS：HR 1.06, p＝0.899；OS：HR 1.12, p＝0.820）。术后CAR高值亚组（≥0.026）：辅助化疗组5年RFS 79.0% vs. 47.8%（HR 0.26, p＝0.003），5年OS 88.0% vs. 62.4%（HR 0.25, p＝0.010）；低CAR亚组辅助化疗无显著生存获益（RFS：HR 0.98, p＝0.969；OS：HR 0.86, p＝0.757）。

四、讨论与结论总结

讨论指出，本研究首次在≥70岁III期CRC根治术人群中证实术后LMR和CAR与辅助化疗生存获益存在显著交互作用——术后LMR高（免疫状态好）及CAR高（炎症低、营养好）的患者从辅助化疗中获得明显RFS和OS改善，而低LMR或低CAR（即高CAR值，提示炎症高或营养差）患者辅助化疗未见明显生存获益。术后标志物较术前更能反映宿主在接受辅助化疗前的真实免疫?营养基线，因采血时间为术后4–8周，急性手术炎症已消退。其他反映淋巴细胞水平的标志物（NLR、PLR、PNI）也呈相似趋势。本研究为单中心回顾性分析，存在选择偏倚及截断值中心特异性等局限，且缺乏RAS/BRAF/MSI状态及详细化疗耐受性数据。

结论翻译：术后淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）及C反应蛋白与白蛋白比值（CAR）是预测老年III期结直肠癌患者术后辅助化疗疗效的有用指标，有望作为辅助判断是否实施辅助化疗的潜在标志物。免疫营养及炎症标志物在该领域具进一步应用潜力，期望本研究能推动开发预测生存结局的新型生物标志物。