免疫检查点抑制剂治疗后的心血管事件在现实世界中的负担：对29,503名患者死亡率及治疗恢复的影响

《Lung Cancer》：Real-world burden of cardiovascular events following immune checkpoint inhibitor therapy: impact on mortality and treatment resumption in 29,503 patients

　　

Clemence Rigaux|Dimitri Arangalage|Karissa Adkins|Stephane Illiano

摘要

背景

免疫检查点抑制剂已改变癌症治疗方式，但可能引发罕见的严重心脏毒性。更广泛的心血管事件在现实世界中的发生率及其影响目前尚不明确。本研究旨在评估接受免疫检查点抑制剂治疗后的心血管事件实际发生率，探索预测性生物标志物，并分析治疗中断的影响。

方法

本研究采用回顾性观察性研究方法，利用Optum的匿名化市场清晰度数据，对29,503名因各类癌症接受免疫检查点抑制剂治疗且随访时间至少为6个月的患者进行了分析。研究的 cardiovascular事件包括心肌炎、心律失常以及左心室射血分数降低（LVEF＜50%）。通过Kaplan-Meier生存曲线分析这些事件的发生时间，并检测NT-proBNP和肌钙蛋白等生物标志物的预测价值。

结果

在29,503名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，27.6%在随访期（2年）内出现心脏事件。那些在开始治疗前就已患有心血管疾病且正在接受心脏保护治疗的患者的风险更高（35%对比20%，p＜0.001）。出现心脏事件的患者死亡率显著更高（39%对比25.4%，p＜0.001）。肌钙蛋白和NT-proBNP水平升高与更高的死亡率相关（p＜0.001）。

结论

在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，心血管事件较为常见，尤其是那些原本就有心脏疾病的患者。升高的肌钙蛋白和NT-proBNP水平可能作为预测治疗后心血管事件的有用生物标志物。这些研究结果表明，这类事件会严重干扰免疫检查点抑制剂的治疗进程并增加患者死亡风险。因此，应依据生物标志物进行风险分层，同时推动肿瘤科医生与心脏肿瘤科医生之间的协作，以保障治疗的顺利进行。

引言

免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗方法[1]、[2]。通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）等抑制性蛋白，免疫检查点抑制剂能够激发机体对肿瘤的免疫反应[3]。如今，这类药物已被批准用于更多类型的恶性肿瘤治疗[4]、[5]、[6]。

尽管效果显著，免疫检查点抑制剂仍会引发较高的免疫相关不良事件发生率[7]。这些不良事件是由于负向免疫调节信号被清除导致免疫过度激活，进而损害包括心脏在内的多个器官而产生的[8]。虽然心脏相关的免疫不良事件相对少见，但其后果十分严重[9]。虽然免疫检查点抑制剂引起的心肌炎较为罕见（发生率为0.04%至1.14%）[10]、[11]，但由于其死亡率高达25%至50%[12]、[13]、[14]，依然令人担忧。此外，包括心律失常、心力衰竭和缺血性事件在内的更广泛的心血管事件也被认为具有重要的临床意义，且在现实世界中的研究群体中其发病率也较高。

鉴于心脏相关免疫不良事件的发病率较低，加之在此类背景下诊断和治疗心肌炎的复杂性，尤其是对于那些已有心血管疾病的患者而言，现实世界的数据对于深入了解免疫检查点抑制剂治疗后的心血管事件情况至关重要。临床试验往往排除或低估了部分患者，这限制了试验数据的普遍适用性。免疫检查点抑制剂临床试验中存在多种心血管疾病排除标准[14]，而且这些试验中关于心血管危险因素的分布情况描述也不够充分[15]、[16]。为弥补这一不足，我们采用了Optum的匿名化市场清晰度数据开展了这项回顾性观察性研究。

这项现实世界研究旨在：（1）描述接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中符合研究方案定义的心血管事件的类型及发生率；（2）分析这些事件发生前后心脏生物标志物的变化规律；（3）总结临床管理方式，如治疗中断措施以及心脏保护药物的使用情况。通过分析现实世界数据，我们希望为接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的心血管风险管理提供参考依据。

章节摘录

数据来源与伦理审批

本研究使用了来自Optum?市场清晰度数据（2007–2021年）的现实世界数据⁽¹⁾。Optum的匿名化市场清晰度数据是一套整合了医疗索赔数据、药品报销数据以及电子健康记录数据的综合数据集。该数据集将电子健康记录中的信息——包括实验室检测结果、生命体征与各项测量数据、诊断信息、治疗方案，以及通过自然语言处理从非结构化临床笔记中提取的信息——与历史数据相关联。

研究人群

在所有被确认接受免疫检查点抑制剂治疗的43,170名患者中，有29,503名符合研究设计规定的纳入标准，即其在研究起始日期前的医疗记录至少有6个月的历史（见图1）。该研究群体的基线特征详见表1。大多数患者（71%）年龄超过60岁，其中61%在开始接受免疫检查点抑制剂治疗前的6个月内有高血压病史。此外，还有59%的患者在之前一直在使用ACE抑制剂、β受体阻滞剂或泼尼松类药物。

讨论

在这项大规模的回顾性队列研究中，我们分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的真实世界患者群体中的心血管毒性情况。我们的研究结果揭示了关于心脏事件发生率、治疗中断情况，以及生物标志物在预测免疫检查点抑制剂治疗患者心血管结局方面的作用的若干重要信息。

局限性

虽然我们的研究为了解免疫检查点抑制剂相关心血管毒性的发生情况及其管理方法提供了宝贵见解，但在解读研究结果时仍需考虑若干重要局限性。

• 1.
  本研究基于市场清晰度数据的匿名化数据进行回顾性分析。尽管该数据集能够让我们接触到大规模的真实世界患者群体，但回顾性分析的设计方式限制了我们确定免疫检查点抑制剂与心血管事件之间因果关系的能力。此外，虽然

结论

总体而言，这项现实世界研究为了解接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的心血管事件发生情况及其管理方法提供了重要启示。我们的研究结果强调了加强心血管监测的必要性，尤其是对于那些原本就有心脏疾病或生物标志物水平升高的患者，这样才能有效降低免疫检查点抑制剂治疗后的心血管事件风险。我们的研究结果也与近期关于癌症治疗相关毒性的心脏保护及监测建议相一致。

资金来源

本研究由赛诺菲公司资助。

数据可用性声明

如有关方提出合理请求，我们将分享本文所依据的数据。

CRediT作者贡献说明

Clemence Rigaux：撰写——审阅与编辑、软件应用、方法设计、正式分析、数据整理。Dimitri Arangalage：撰写——审阅与编辑、方法设计、研究实施、概念构建。Karissa Adkins：撰写——审阅与编辑。Stephane Illiano：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、研究指导、方法设计、研究实施、概念构建。

利益冲突声明

作者们声明存在以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Karissa Adkins、Stephane Illiano和Clemence Rigaux均为赛诺菲公司的员工。Dimitri Arangalage曾获得赛诺菲公司提供的讲课费用。本文未在其他期刊投稿，其内容也未曾发表过；所有作者均已阅读并同意该手稿的内容；同时，所有潜在的利益冲突均已如实披露。

致谢

我们感谢Bernard Sebastien在本文撰写过程中给予的建议以及进行的富有意义的讨论。