《Materials Today Advances》：Synergistic drug homing for glioblastoma: Integrating biomimetic nanocarriers with MR-guided focused ultrasound across the blood-brain barrier
背景：血脑屏障（BBB）及其病理对应结构——异质性的血肿瘤屏障（BTB）——仍然是胶质母细胞瘤（GBM）化疗有效实施的主要障碍。尽管利用受体介导跨胞转运的生物工程化纳米载体在靶向给药方面显示出前景，但其疗效仍受限于受体饱和、内源性配体竞争以及内体滞留。磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）能够实现短暂且局部化的BBB开放，但本身缺乏内在肿瘤选择性。
目的：本综述旨在回答以下PICO问题：对于GBM患者或动物模型（Population），与单独全身给药纳米载体或单独聚焦超声（FUS）相比（Comparison），全身给药纳米载体联合MRgFUS（Intervention）是否能够改善BBB穿透、药物蓄积或生存结局（Outcome）？
方法：本系统综述依据PRISMA 2020指南开展。检索策略结合医学主题词（MeSH）与自由词：('blood-brain barrier' OR BBB) AND ('glioblastoma' OR GBM) AND ('nanoparticle' OR 'nanocarrier' OR 'exosome') AND ('focused ultrasound' OR 'MRgFUS' OR 'microbubble')，在PubMed、Web of Science和Scopus中检索2018年1月至2025年12月发表的文献。纳入标准为报告全身给药纳米载体联合聚焦超声用于GBM治疗的临床前或临床研究。两名研究人员独立完成文献筛选与数据提取。提取的效应指标包括脑内蓄积倍数变化（%ID/g或AUC）、中位生存差异及肿瘤体积缩小幅度。鉴于研究设计、纳米颗粒平台、动物模型及结局指标存在显著异质性，采用叙述性综合方法。方法学质量以定性方式评估；综合证据可信度采用GRADE知情（GRADE-informed）方法，综合考虑研究局限性、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚。综述方案未进行前瞻性注册。
结果：在识别出的1247条记录中，83项研究符合纳入标准（80项临床前研究，3项临床研究）。现有证据支持一种协同药物归巢（SDH）范式，即将仿生纳米载体与对BBB通透性进行时空控制的声学调制相整合。在代表性研究中，与单纯全身给药相比，MRgFUS可使脑实质内药物蓄积提高约2至7.7倍。聚合物类、脂质类、仿生类及无机类纳米平台在与超声介导BBB开放联合应用时，均表现出增强的脑递送效率和抗肿瘤效能。所识别的关键转化障碍包括：物种间BBB生理差异、“最后一微米”肿瘤内递送难题、生产可扩展性、报告标准不一致，以及长期神经毒性方面的不确定性。总体而言，临床前结局证据可信度评定为中等（原因在于异质性和偏倚风险），临床结局证据可信度评定为低（原因在于样本量小且缺乏对照试验）。
局限性：现有证据主要由方法学和结局指标差异较大的异质性临床前研究构成。联合治疗与单药治疗之间直接头对头比较有限，因此无法进行定量Meta分析。发表偏倚和报告不完整可能导致治疗效应被高估。综述过程本身亦存在局限，包括缺乏注册方案以及排除非英文研究。
结论：SDH框架为连接仿生纳米医学设计与BBB外部可控调制提供了连贯的转化路线图。纳米载体工程与MRgFUS的融合代表了一种有前景的策略，有望克服GBM治疗中的BBB相关障碍。未来进展将依赖于标准化报告实践、严格的长期安全性评估、自适应诊疗一体化（theranostic）平台，以及人工智能驱动的治疗个体化，以促进临床转化。
1. Introduction
1.1. Clinical urgency of glioblastoma
文章首先界定了胶质母细胞瘤（GBM）的临床紧迫性。GBM被描述为最具侵袭性的原发性脑恶性肿瘤，具有快速增殖、广泛浸润脑实质和高度复发等特征。作者指出，尽管神经肿瘤学领域已历经数十年研究，患者中位生存期通常仍难超过15个月，5年生存率低于5%。这一部分的核心作用在于说明：当前手术、放疗与替莫唑胺化疗构成的标准治疗体系难以根治浸润性病灶，因此开发能够有效进入脑内并覆盖复发边缘区的新型递药策略具有明确的临床必要性。
1.2. The Blood–Brain barrier and Blood–Tumor barrier: A dynamic and heterogeneous obstacle
本节围绕血脑屏障（BBB）与血肿瘤屏障（BTB）的结构与功能障碍展开。文章强调，BBB由脑微血管内皮细胞（BMECs）及其紧密连接构成，是维持中枢神经系统（CNS）稳态的高选择性屏障，能够阻止绝大多数小分子药物与几乎全部大分子治疗制剂进入脑组织。GBM环境下虽然存在BTB，但其通透性具有显著空间异质性：肿瘤核心区可能出现局部“渗漏”，而真正决定复发的浸润边缘区仍常受完整BBB保护。作者据此指出，任何仅依赖肿瘤核心渗漏效应的策略都难以解决边缘残留病灶的治疗问题，这也是后续提出协同药物归巢（SDH）框架的重要逻辑起点。
1.3. Why conventional and passive delivery strategies fail
作者系统分析了传统递送与被动递送策略失败的原因。增强渗透与滞留效应（EPR）在外周实体瘤模型中虽有一定价值，但在脑组织内由于血管通透性低、神经结构致密，表现出弱且不稳定的效应。常规纳米载体还会受到单核吞噬细胞系统清除以及蛋白冠形成的影响，导致靶向性下降和体内行为改变。提高药物脂溶性虽然可能增加跨膜能力，但同时会提升脱靶毒性并降低代谢稳定性。对流增强给药（CED）等侵入性方案又伴随出血和感染风险。通过这一节，文章明确指出：单一的被动跨屏障方式既缺乏稳定性，也难以兼顾安全性与深部脑内分布。
1.4. Unmet needs in the current review landscape
本节从文献综述层面说明研究空白。作者认为，既有综述多将纳米载体设计和物理性BBB调控分开讨论，往往强调概念验证层面的有效性，却较少系统纳入临床转化约束，如患者间BBB异质性、受体饱和、内体滞留以及复杂纳米平台的规模化制造问题。因此，当前领域缺乏一种真正把“生物学靶向”与“外部物理调控”融合起来的综合分析框架。
1.5. Scope, novelty, and framework of this review
在这一节中，作者明确提出本综述的创新点与研究范围，即构建SDH框架。该框架主张将可利用跨胞转运通路的聚合物、脂质和无机纳米载体，与磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）对BBB通透性的时空精准调控相结合。研究范围聚焦于2018—2025年间系统给药、非侵入或微创且具有转化相关性的策略，尤其强调细胞膜伪装、外泌体递送等新一代仿生设计。作者认为，该框架可为中枢神经系统（CNS）药物递送提供从材料设计到临床转化的路线图。
2. The Blood–Brain barrier and Blood–Tumor barrier: structural hurdles and delivery mechanisms
2.1. Structural and cellular basis of BBB selectivity
文章指出，BBB不是静态屏障，而是以神经血管单元（NVU）为核心的动态半透界面。其高选择性来自脑微血管内皮细胞之间的紧密连接以及周细胞、星形胶质细胞和细胞外基质的共同维持。作者强调，BBB跨内皮电阻可达1000–2000 Ω·cm
2，远高于外周血管，这一电生理特征意味着大多数亲水性分子和纳米颗粒难以通过旁细胞途径进入脑内。同时，BMECs的胞饮和非特异性跨胞转运活性较低，使被动“渗漏”在正常脑组织中几乎无法实现。
2.2. Transport pathways across the BBB relevant to nanomedicine
本节归纳了与纳米医学相关的BBB跨越机制。被动跨细胞扩散仅适用于分子量较小、脂溶性较强的化合物；载体介导转运（CMT）如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和L型氨基酸转运体1（LAT1）虽然效率较高，但对底物结构要求严格。受体介导跨胞转运（RMT）因可借助转铁蛋白受体1（TfR1）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）等受体，被视为脑靶向纳米递药的核心路径，但其本质上具有饱和性，且高配体密度可能导致内吞后滞留于内体/溶酶体。吸附介导跨胞转运（AMT）依赖阳离子表面与内皮糖萼的静电作用，容量较高但特异性不足，易引起系统清除和神经毒性。作者据此论证，单一内源性转运路径不足以实现稳定、均一的脑内递药，必须与外部调控结合。
2.3. Blood–tumor barrier heterogeneity in glioblastoma
作者进一步分析GBM中BTB的异质性。肿瘤相关新生血管可导致局部血管结构异常，但这种“漏性”并不均一，且难以覆盖浸润边缘。也就是说，依赖BTB破坏的策略或许能改善核心区给药，却难以作用于侵袭前沿。因此，高效治疗需要能够同时穿越完整BBB并处理BTB异质性的技术体系，而不能单纯依赖核心病灶血管渗漏。
2.4. Translational barriers often overlooked
这一节强调转化医学中常被忽略的障碍。作者指出，人源BMECs较啮齿类具有更高选择性，许多在动物模型中有效的受体和转运机制在人类中缺乏直接对应。另一方面，P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等ATP依赖外排转运体会将多种化疗药物重新泵回血液循环。即使纳米载体成功进入内皮细胞，内体囚禁也会造成药物无法有效释放至脑实质。由此可见，跨越BBB只是第一步，内吞后逃逸和抗外排同样决定最终疗效。
2.5. Review methodology and PRISMA compliance
方法学部分系统说明了综述实施流程。文章依据PRISMA 2020声明开展检索、筛选与叙述性综合，以PICO问题为主线，纳入系统给药纳米载体联合聚焦超声用于GBM治疗的英文原始研究。两位作者独立完成研究选择与数据提取，并定性评估方法学质量。由于研究间在纳米配方、超声参数、模型类型与评价终点上存在高度异质性，作者未进行Meta分析，而是采用SDH框架组织叙述性证据综合。这一部分的意义在于提升综述结构的透明度，同时也诚实指出未注册方案、英文限定及发表偏倚等限制。
3. Nanoparticle-based strategies for BBB penetration and glioblastoma therapy
3.1. Design principles of BBB-crossing nanoplatforms
本节讨论跨BBB纳米平台的设计原则。作者强调，粒径是影响体内行为的首要参数，理想范围通常在10–100 nm之间；过小可能被肾清除，过大则难以跨越BBB并易被网状内皮系统摄取。即便穿过内皮，脑实质细胞外间隙通常仅约20 nm，也会限制颗粒在肿瘤中的深层扩散。表面电荷则影响AMT效率，但过强正电荷与神经毒性相关。除粒径和电荷外，颗粒形状、刚性及蛋白冠形成同样决定其真实生物学身份。作者特别指出，优化不应只关注“是否跨越BBB”，还应同时考虑组织扩散、细胞摄取及胞内转运。
3.1.1. Systemic pharmacokinetics and biodistribution trade-offs
作者进一步提出“隐身性与黏附性”的两难。延长循环时间需要聚乙二醇化（PEGylation）等策略以逃避免疫清除，但致密PEG层又可能抑制细胞摄取和主动跨胞转运。高亲和力配体虽然有助于受体结合，却可能导致受体饱和、系统清除加快及溶酶体陷获。因此，面向神经肿瘤学的纳米药物转化需要具备动态或刺激响应表面结构，以平衡系统稳定性与脑内进入效率。
3.2. Ligand-mediated and biomimetic targeting strategies
本节聚焦主动靶向与仿生伪装。文章指出，TfR1、LRP1、GLUT1等RMT靶点仍是脑靶向纳米递送的主流，但配体亲和力与递送效率并非线性关系，中等亲和力往往比高亲和力更有利于有效跨胞转运。除经典营养受体外，白细胞介素-6受体（IL-6R）等新靶点兼具跨屏障和干预肿瘤信号通路双重价值。与此同时，红细胞膜、血小板膜、肿瘤细胞膜及巨噬细胞膜等仿生包裹策略可借助“自我”信号延长循环并增强病灶归巢。外泌体由于天然跨BBB能力、较低免疫原性及规避外排转运体的优势，被视为极具潜力的递送载体。
3.3. Representative nanoparticle platforms with preclinical efficacy
作者总结了多类在GBM模型中表现出前临床疗效的纳米平台。脂质纳米颗粒（LNPs）已不仅限于肝靶向，在脑内mRNA递送和生存改善方面显示潜力；聚合物颗粒、金纳米颗粒、磁性纳米平台及其他无机/杂化材料则提供了治疗与成像一体化（theranostic）能力。文章通过代表性研究展示，不同平台在脑蓄积、肿瘤抑制和影像监测方面各有优势，但其效果仍受模型差异、检测方法和表面修饰方式影响。
3.3.1. Analysis of discrepancies and limitations
这一小节强调前临床证据的可比性问题。作者指出，物种差异、粒径设计权衡、给药方案和检测技术差异、临床等效剂量缺乏、报告标准不统一等因素均会显著影响结果解释。尤其是小鼠模型中的高%ID/g并不能直接外推至人体。该部分的重要性在于提醒读者：当前领域虽有积极信号，但尚缺乏统一标准支持跨研究定量整合。
3.4. Critical gaps and translational bottlenecks
本节总结纳米药物临床应用的关键瓶颈，包括人源相关模型不足、肿瘤边缘完整BBB带来的递送限制、内体滞留与外排泵干扰，以及多组分仿生系统的生产纯化成本。作者尤其强调，单纯依赖配体的靶向系统在缺乏时空控制时，仍易在肝脾中富集，因此外部可控的BBB调节手段成为必要补充。
3.5. Stimuli-responsive nanocarriers for TME-specific release
最后，作者讨论肿瘤微环境（TME）响应型载体。此类系统可对缺氧、酸性pH、活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）等病理特征作出响应，在循环中保持稳定，而在肿瘤内实现定点释药。文中提到二硫键裂解、MnO
2核心调控缺氧等策略，可在跨BBB后进一步提高局部药效并降低脱靶毒性。这说明SDH不仅关注“进入脑内”，也关注“在肿瘤内何时何地释放药物”的精确控制。
4. Synergistic and device-assisted strategies for BBB modulation
4.1. Rationale for external modulation of the BBB
作者指出，单纯生物学靶向难以克服完整人类NVU的高度稳健性，且无法处理GBM的空间异质性。因此，装置辅助的BBB调控代表一种从“依赖内源性机制”转向“外源性精准控制”的范式转变，使药物进入不再完全受限于受体表达与内源性配体竞争。
4.2. Biophysical and biological mechanisms of MRgFUS-mediated BBB opening
本节系统阐述MRgFUS开放BBB的机制。稳定空化通过微泡周期性振荡在血管壁产生局部剪切应力，可暂时调节紧密连接蛋白并增强旁细胞通透性；惯性空化则可能引发冲击波和微射流，导致微出血和不可逆损伤，因此临床上需严格控制参数。作者还指出，FUS不仅影响紧密连接，还可通过PIEZO1、TRPV4等机械敏感通道增强小窝介导跨胞转运，并在一定程度上影响ABC外排转运体活性。同时，BBB开放还会诱发无菌性神经炎症，包括小胶质细胞激活、星形胶质反应和炎性细胞因子释放，提示其并非生物学中性过程。
4.3. Synergistic Nanoparticle–FUS delivery paradigm
这是全文核心之一。作者提出，纳米载体工程与FUS联用可实现真正的协同：前者提供药物封装、肿瘤归巢和延长循环时间，后者提供局部、按需、可逆的BBB开放。代表性研究显示，MRgFUS可使脑实质药物蓄积增加2至7.7倍，并改善肿瘤控制和生存结局。该策略还可促进siRNA、mRNA等脆弱生物大分子的脑内递送，并有望降低系统剂量，从而减轻蒽环类等药物的剂量限制性毒性。
4.4. Clinical evidence and safety considerations
文章总结了早期临床证据，指出MRgFUS及植入式超声系统已在复发性GBM等患者中展现出可行性和可逆性。已有研究观察到声靶区药物浓度明显增加，且BBB通常在数小时至24 h内恢复完整，严重神经系统不良事件较少。尽管如此，微出血、无菌性炎症和重复暴露后的累积效应仍需持续关注。作者据此认为，MRgFUS已从理论工具进入初步临床验证阶段，为SDH框架提供了现实转化基础。
4.5.–4.6. Remaining challenges, future optimization, and biological design constraints
在本部分后续内容中，作者进一步提出未来优化方向，包括利用磁共振成像（MRI）可视化的诊疗一体化平台、人工智能辅助声参数个体化、以及通过更高效的仿生纳米载体减少超声重复暴露次数。尤其重要的是，文章将“长期生物学代价”上升为设计约束本身，主张通过提高靶向效率、增强内体逃逸、采用肿瘤微环境响应释药以及联合抗炎负载策略，降低反复声学干预对NVU稳态的破坏。
5. Remaining challenges and future perspectives
文章最后在更宏观层面总结未来挑战，包括小鼠与人类NVU的不一致、“最后一微米”肿瘤内扩散障碍、重复暴露下的神经毒性与免疫原性、慢性神经免疫重塑、复杂平台的GMP级放大生产，以及药械组合产品的监管复杂性。作者同时展望了人工智能驱动材料筛选、个体化声场模拟和自适应诊疗一体化平台的前景，认为未来的关键不只是跨越BBB，而是将BBB转化为可编程、可反馈控制的治疗接口。
6. Conclusions and future perspectives
结论部分重申，SDH范式通过整合仿生纳米载体与MRgFUS，为GBM跨BBB精准给药提供了具有转化潜力的统一框架。文章认为，现有临床前和早期临床证据已证明该策略在提高脑内药物蓄积和改善治疗效果方面具有显著潜力，但其真正进入标准治疗仍需解决模型外推性不足、长期神经安全性、肿瘤深部分布、制造放大与监管路径等多重问题。总体而言，作者将未来方向定位于AI驱动个体化、长期安全监测和高适应性诊疗一体化系统的协同发展。
