《The FASEB Journal》：Mesenchymal Stem Cells Therapy for Intrauterine Adhesions and Endometriosis: Potential, Mechanisms, and Future Directions
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研究人员全面总结了来自动物模型和临床研究的最新证据，涉及间充质干细胞（MSCs）及其来源的外泌体（MSC-Exos）在治疗宫腔粘连（IUA）和子宫内膜异位症中的应用，重点关注其治疗潜力、作用机制及未来方向。IUA通常由基底层子宫内膜的医源性创伤引起，导致纤维化
研究人员全面总结了来自动物模型和临床研究的最新证据，涉及间充质干细胞（MSCs）及其来源的外泌体（MSC-Exos）在治疗宫腔粘连（IUA）和子宫内膜异位症中的应用，重点关注其治疗潜力、作用机制及未来方向。IUA通常由基底层子宫内膜的医源性创伤引起，导致纤维化和不孕，而子宫内膜异位症以异位子宫内膜生长为特征，引发慢性炎症、疼痛和生育力低下。目前的治疗方法，如IUA的手术粘连松解和子宫内膜异位症的激素抑制，常常无法解决潜在的病理机制，包括异常的纤维化、炎症级联反应和组织再生障碍。近年来，间充质干细胞（MSCs）已成为一种有前景的治疗方法。其治疗益处主要通过旁分泌作用介导，这些作用调节免疫反应、促进组织修复，并减轻炎症和纤维化。近期研究进一步强调了MSC来源的外泌体（MSC-Exos）作为一种无细胞替代方案的潜力。研究人员还讨论了当前挑战及克服这些挑战的有前景的策略，从而将基于MSC的疗法定位为子宫内膜修复和疾病管理的变革性选择。
基于大量临床前研究，间充质干细胞（MSCs）对宫腔粘连（IUA）和子宫内膜异位症的治疗前景主要源于其强大的旁分泌活性。该旁分泌活性被认为能协调一个针对纤维化、炎症和再生失败等共同病理的修复程序。在动物和细胞模型中的主要机制可归结为四个相互关联的支柱：
**1 引言**
IUA（或Asherman综合征）和子宫内膜异位症是常见且致衰的妇科疾病，严重损害子宫内膜功能和女性生育力。IUA的特征是宫腔内纤维化和粘连，通常由刮宫或宫腔镜手术等对基底层子宫内膜的医源性创伤引起，破坏干细胞驱动的子宫内膜周期性再生，导致部分或完全性子宫梗阻。子宫内膜异位症是指子宫内膜组织在子宫外异位生长，诱导慢性炎症、神经血管生成和纤维化，约10%的育龄女性出现盆腔疼痛和生育力低下。当前治疗策略不理想，未能解决潜在病理生理学。IUA手术粘连松解后复发率高，辅助治疗如激素治疗和宫内节育器常无法充分恢复功能性子宫内膜。同样，子宫内膜异位症的管理主要依赖激素抑制或手术切除，通常仅提供症状缓解。值得注意的是，IUA和子宫内膜异位症具有共同的病理标志，包括异常纤维化、失调的炎症和组织修复障碍。这种共同的病理生理学推动了基于MSC疗法的兴趣。本综述旨在综合基于MSC的干预措施在IUA和子宫内膜异位症中的最新进展，评估来自动物模型和新兴临床研究的证据，并讨论创新策略以提高疗效。
**2 间充质干细胞与外泌体：特征与机制**
**2.1 间充质干细胞**
MSCs是多能基质细胞，具有自我更新能力，表达CD105、CD73和CD90等表面标志物，缺乏造血标志物。其治疗潜力主要源于旁分泌活性。MSCs可从多种组织分离，每种组织在妇科应用中各有优势。骨髓来源的MSCs（BM-MSCs）是最具特征性的来源。脐带来源的MSCs（UC-MSCs）和脐带血来源的MSCs（UCB-MSCs）具有高增殖能力、低免疫原性和“年轻”效力。脂肪来源的MSCs（AD-MSCs）易于获取并分泌丰富的血管生成因子。羊膜来源的MSCs（A-MSCs）和月经血来源的MSCs（MenSCs）由于伦理可接受性、非侵入性采集和固有的组织相关性而特别有吸引力。
**2.2 外泌体**
外泌体是纳米级（30-200 nm）的单膜细胞外囊泡，装载蛋白质、脂质和核酸如miRNA，是细胞间通讯的关键介质。功能上，外泌体在细胞间转移蛋白质和RNA（包括miRNA），促进细胞生长、引导干细胞迁移、增强组织修复，并减轻炎症和疼痛。因此，利用外泌体的无细胞疗法引起了广泛关注。
**3 MSC在子宫内膜疾病中的核心治疗机制**
基于大量临床前研究，MSCs对IUA和子宫内膜异位症的治疗前景主要源于强大的旁分泌活性，该活性协调针对纤维化、炎症和再生失败等共同病理的修复程序。主要机制可归结为四个相互关联的支柱：
**3.1 免疫调节与巨噬细胞重编程**
MSCs将组织微环境从以TNF-α、IFN-γ、IL-1β升高为特征的促炎状态转变为以IL-10和IL-4升高为特征的抗炎、促消退状态。关键作用是将巨噬细胞从促纤维化的M1表型重编程为促修复的M2表型，通常通过抑制NF-κB信号通路和分泌PGE2、TSG-6等介质实现。
**3.2 抑制纤维化与上皮-间充质转化（EMT）**
TGF-β1/Smad信号通路是IUA和子宫内膜异位症纤维化的核心驱动因素，促进上皮-间充质转化（EMT）和细胞外基质过度沉积。MSCs及其外泌体通过递送调节性microRNA如miR-29a和miR-455-5p直接靶向并抑制TGF-β1/Smad信号，从而抑制EMT和胶原产生。
**3.3 促进血管生成**
充足的血液供应是组织修复的基础。MSCs分泌促血管生成因子混合物，最显著的是血管内皮生长因子（VEGF）和肝细胞生长因子（HGF），刺激内皮细胞增殖和迁移，促进新的功能性微血管发育。
**3.4 激活内源性再生与间充质-上皮转化（MET）**
MSCs积极促进组织重建，刺激常驻子宫内膜干/祖细胞，促进间充质-上皮转化（MET）的反向过程，这对恢复腺体结构至关重要，通常通过激活Wnt/β-catenin和PI3K/Akt等再生信号通路实现。
**4 MSCs和MSC-Exos治疗IUA**
**4.1 治疗机制**
在临床前模型中，MSCs和MSC-Exos对IUA的治疗机制主要涉及三个相互关联的过程：抑制炎症和纤维化、促进子宫内膜细胞增殖以及增强血管生成。
**4.1.1 抑制炎症并减少纤维化**
IUA中子宫内膜出现明显的促炎因子积累和NF-κB水平升高。静脉注射UC-MSCs可显著下调IFN-γ、TNF-α和IL-2等促炎因子，同时上调IL-4和IL-10等抗炎细胞因子，并下调α-SMA和TGF-β等纤维化标志物。AD-MSCs和A-MSCs也观察到类似抗纤维化效果。细胞因子预处理的UC-MSCs（ITI-UC-MSCs）通过C1INH分泌发挥更优抗炎作用。MSC-Exos通过递送靶向TGF-β1/Smad通路的miRNA（如miR-29a、miR-145-5p、miR-543、miR-140-3p和miR-455-5p）发挥抗纤维化作用。
**4.1.2 促进子宫内膜细胞增殖**
IUA的核心病理过程是TGF-β1诱导的子宫内膜细胞EMT。MSC疗法通过促进反向MET来对抗这一过程，激活内源性再生途径。UC-MSCs刺激子宫内膜上皮干细胞（EESCs）分泌WNT7A，激活Wnt/β-catenin通路促进MET，增加Ki-67表达及vimentin和CK-19水平。过表达miR-455-5p的UC-MSCs显示出更强的治疗效果。B-MSCs增强雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达，激活PI3K/AKT信号启动MET；其凋亡小体（ABs）通过抑制TGF-β1诱导的EMT发挥作用。A-MSCs通过激活Notch信号通路介导MET。
**4.1.3 促进血管生成**
血管生成对提供子宫内膜再生所需的营养和氧气至关重要。UC-MSCs上调CD31、VEGF和基质金属蛋白酶（MMP）-9等血管标志物，AD-MSCs通过上调VEGF和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）增强血管增殖。BM-MSC-Exos通过上调miR-223-3p靶向降解NLRP3，抑制LPS诱导的内皮祖细胞（EPCs）焦亡，从而促进IUA功能恢复。
**4.2 MSC联合治疗**
MSCs面临不稳定植入和疗效不一致的局限性。负载MSCs的胶原支架上调MMP-9促进瘢痕降解和子宫再生。人脱细胞羊膜基质（AAM）为UC-MSCs提供理想三维结构，改善子宫内膜厚度和腺体结构。猪小肠黏膜下层（SIS）支架支持UC-MSC整合并恢复生育力。水凝胶系统通过减少纤维化、促进血管生成和巨噬细胞极化发挥作用。微环境调节策略进一步优化MSC治疗：AD-MSCs联合雌激素治疗通过IGF-1上调减少纤维化；褪黑素预处理增强UC-MSC功效；MSC来源外泌体与雌激素协同增强血管化和腺体再生；Jagged1过表达激活Notch信号促进A-MSC分化为子宫内膜细胞；电针（EA）通过增强旁分泌作用减少炎症和改善细胞迁移。
**5 MSCs和MSC-Exos治疗子宫内膜异位症**
**5.1 减少神经纤维密度**
UC-MSC治疗显著减少神经丝（NF）阳性神经纤维，降低感觉纤维标志物P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）的表达。MSCs可能通过调节局部缺氧炎症微环境间接影响促神经支配因子。
**5.2 调节炎症与重编程巨噬细胞极化**
AD-MSCs减少CD68+巨噬细胞浸润，抑制促炎细胞因子表达，通过促进巨噬细胞极化和分泌TSG-6、PGE2、STC-1等抗炎介质，抑制NF-κB信号，将巨噬细胞向M2表型极化，扩增Tregs，形成免疫抑制微环境。
**5.3 阻断凋亡通路并恢复卵泡完整性**
BM-MSC移植有效降低TNFR1表达，抑制颗粒细胞凋亡，恢复各阶段卵泡发育，通过下调TNF-α配体表达和直接抑制TNFR1来中断TNF-α/TNFR1凋亡通路。
**5.4 促进组织修复与血管化**
MenSCs在子宫内膜异位症小鼠模型中显著改善子宫内膜结构和功能，增加子宫内膜厚度和腺体密度，减少纤维化，促进血管生成，可能通过激活PI3K/Akt信号通路。但MSCs的促血管生成能力对子宫内膜异位症呈双刃剑效应，需警惕通过HIF-1α/VEGF轴意外支持病变血管化。
**5.5 未解决的挑战与未来治疗视角**
需开发基因修饰或预处理的MSCs，以及精确研究MSC来源外泌体对HIF-1α、ERβ和氧化应激等核心致病网络的影响。
**6 临床试验**
**6.1 MSCs治疗IUA的临床试验**
近期临床试验显示不同来源MSCs对IUA和子宫内膜再生具有治疗潜力，包括自体AD-MSCs、UC-MSCs（联合或不联合支架）等。研究报道了子宫内膜厚度增加、粘连严重程度减轻和有希望的妊娠结局。安全性良好，无严重治疗相关不良事件。
**6.2 MSCs治疗子宫内膜异位症的临床试验**
尽管临床前证据充分，但注册库搜索未发现专门针对子宫内膜异位症的MSC疗法激活或已完成试验。这一转化缺口源于最佳递送方法的不确定性、MSC分泌因子可能促进病变进展的理论担忧，以及激素敏感疾病的独特监管障碍。
**7 讨论**
**7.1 关键发现与治疗潜力综合**
基于MSC的疗法靶向IUA和子宫内膜异位症的共同病理生理学，主要通过旁分泌和免疫调节作用。在IUA中逆转纤维化并恢复子宫内膜功能；在子宫内膜异位症临床前模型中通过减少病变神经支配、重编程巨噬细胞和保护卵泡缓解疼痛。
**7.2 冲突数据的批判性分析与比较**
治疗功效高度依赖环境。MSC来源和递送途径未确定，UC-MSCs和BM-MSCs广泛研究但MenSCs需更强比较功效数据。子宫内膜异位症模型中结果矛盾：AD-MSCs可减少病变大小和炎症，但某些UC-MSC递送途径显示最小获益甚至加剧疾病。这些差异可能源于MSC来源、传代数、预处理状态、给药途径和动物模型异质性。
**7.3 当前局限性与转化障碍**
产品异质性和制造挑战是主要障碍。安全性需严格验证，包括致瘤性和免疫原性。临床方案优化缺乏共识，如细胞/外泌体剂量、时机和频率。
**7.4 克服转化挑战的未来方向**
需制定MSC和外泌体生产、表征和放行测试的国际指南，探索个体化方法。对IUA，生物材料支架可增强局部滞留；对子宫内膜异位症，需“智能”靶向系统。联合方案可能产生协同效应。需进行结构良好的先导试验，包括严格的患者分层和安全性监测。
**8 结论**
基于MSC的疗法是一种范式转变策略，能够靶向IUA和子宫内膜异位症的核心病理生理学。IUA的前进方向是改进递送系统和进行更大规模的疗效试验，而子宫内膜异位症则需要谨慎的临床前优化和开创性首次人体研究。
