《The FASEB Journal》：SREBPs in Metabolic Reprogramming and Disease: Mechanisms and Therapeutic Potential
固醇调节元件结合蛋白（SREBP）是属于碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链（bHLH-Zip）家族的关键转录因子，在协调细胞脂质代谢信号与维持代谢稳态中发挥核心作用。本综述系统阐述了由胰岛素诱导基因（INSIG）-SREBP裂解激活蛋白（SCAP）-SREBP复合物介导的SREBP的起源、分类、结构特征及激活机制，在此基础上梳理了SREBP调控的脂质代谢程序，重点关注其在从头脂肪生成、甘油三酯蓄积、胆固醇代谢及膜重塑中的作用。此外，综述从跨疾病视角概述了SREBP驱动的代谢重编程，阐明其参与炎症放大、免疫代谢失衡、细胞稳态破坏及恶性进展的机制。结合当前研究进展，本文总结了靶向SREBP信号通路的新兴小分子调节剂及其潜在治疗价值，并讨论了当前研究面临的关键挑战，包括功能异质性、环境依赖性调控、生物体与细胞类型特异性以及临床转化障碍。总体而言，SREBP不仅是脂质代谢的核心调控因子，也是连接代谢重塑与疾病进展的关键枢纽，深入解析其作用机制并开发针对性干预策略，有望为代谢性疾病的治疗提供新思路。
1 引言
脂质是一类异质性的疏水或两性生物分子，包含磷脂、糖脂、固醇及甘油三酯等类别，其中胆固醇是主要的固醇类物质，同时作为类固醇激素与维生素D的前体发挥作用。作为生物膜的关键组分与重要的能量储存形式，脂质在维持细胞结构、信号转导及能量代谢中具有不可或缺的作用。鉴于脂质水平异常与多种病理状态密切相关，脂质稳态的维持依赖精密调控的代谢网络。在该网络中，固醇调节元件结合蛋白（SREBP）作为脂质合成与摄取的关键转录调控因子，影响脂质分布并参与维持细胞稳态。哺乳动物中SREBP家族包含三种主要亚型：SREBP-1a、SREBP-1c与SREBP-2，其中SREBP-1主要调控脂肪酸合成，SREBP-2主要控制胆固醇代谢。SREBP以无活性的前体形式锚定于内质网（ER）膜，由N端转录因子结构域、两个跨膜螺旋及C端调控结构域组成，其激活需要受调控的细胞内运输与序贯蛋白酶解加工，该过程涉及SCAP、INSIG、位点1蛋白酶（S1P）及位点2蛋白酶（S2P）等辅助蛋白。激活后，SREBP的N端转录因子结构域被释放并转位至细胞核，结合靶基因启动子区的固醇调节元件（SRE），启动脂质代谢相关基因的转录。
脂肪酸与胆固醇是细胞膜的关键脂质组分，其衍生物也可作为重要的信号分子调控多种细胞功能，但脂质代谢紊乱可导致多重病理后果。一方面，胆固醇沉积与脂肪酸过度蓄积参与非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化及糖尿病等代谢性疾病的发生；另一方面，脂质代谢失调是肿瘤最显著的代谢改变之一，肝癌、卵巢癌等肿瘤细胞可劫持脂质代谢通路以获取增殖、存活、侵袭与转移所需的能量、膜组分及信号分子，进而影响肿瘤微环境与治疗应答。值得注意的是，大脑是脂质含量第二高的器官，脂质稳态破坏与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关。此外，脂质可通过膜脂筏介导的受体聚集促进病毒入侵，而脂质代谢改变（如胆固醇酯化、脂滴形成、脂肪酸酰化）可调控病毒复制、炎症与感染进程，因此靶向脂质代谢通路具有潜在治疗价值。
作为脂质代谢的关键转录调控因子，SREBP在多种疾病中异常激活，日益被认为是连接不同病理过程的跨疾病分子枢纽。在代谢性疾病中，SREBP失调与非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化及糖尿病密切相关，其通过重塑脂质合成与加工网络，促进脂质过载、代谢性炎症及胰岛素抵抗，推动疾病进展。除代谢场景外，SREBP在非代谢性疾病（包括肿瘤、神经退行性疾病及病原体相关疾病）中也发挥环境依赖性作用，可被重编程以支持肿瘤生长、参与神经系统脂质稳态失衡或被病原体利用以构建入侵与复制所需的膜脂质环境。上述发现表明，SREBP驱动的脂质重塑不仅是共有病理过程的基础，还可导致不同环境依赖性的疾病结局，凸显了SREBP及其上游调控通路作为跨疾病治疗干预靶点的潜力。深入理解其在不同组织与疾病阶段的调控网络，有助于优化治疗效果并减少代谢相关不良反应，为开发更具选择性的代谢干预策略提供依据。
2 SREBP的起源、分类与激活
2.1 SREBP的分子起源
SREBP是脂质生物合成的核心膜结合转录因子，于1993年由Brown与Goldstein团队首次鉴定。早期研究发现，胆固醇代谢相关基因的启动子区存在名为固醇调节元件（SRE，核心序列5′-ATCACCCC-3′）的特定DNA序列，利用含SRE序列的双链DNA片段作为探针，从培养细胞的核提取物中分离出两种特异性结合蛋白，分别命名为SREBP-1与SREBP-2。现有证据表明，SREBP通过转录激活胆固醇、脂肪酸及甘油三酯的生物合成相关基因，在生理条件下维持脂质稳态，但其信号失调与动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝病、肿瘤及阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生发展密切相关。
2.2 SREBP的分类
SREBP属于碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链（bHLH-Zip）转录因子家族，哺乳动物中存在三种亚型：SREBP-1a与SREBP-1c由SREBF1基因编码，SREBP-2由SREBF2基因编码。在组织分布上，SREBP-1亚型在肝脏、肾上腺、骨骼肌、白色脂肪组织及脑中高表达，SREBP-2则在多种组织中广泛表达。
2.2.1 SREBP-1的结构与功能
人类SREBF1基因位于17p11.2，包含19个外显子与18个内含子；小鼠Srebf1基因位于11号染色体，基因结构高度保守，同样包含19个外显子与18个内含子，可产生SREBP-1a与SREBP-1c两种主要亚型。其中SREBP-1a保留了由外显子1编码的额外N端序列，因此其转录活性高于SREBP-1c。SREBP-1包含三个主要功能区域：NH2端转录因子结构域（约480个氨基酸）、中央疏水区（约80个氨基酸）及COOH端调控结构域（约590个氨基酸）。N端结构域包含酸性反式激活区与保守的bHLH-Zip基序，介导二聚化并结合SRE以启动靶基因转录；中央疏水区包含两个由短腔面环连接的跨膜螺旋，是S1P与S2P蛋白酶的切割位点，在SCAP介导的从内质网向高尔基体转运过程中，序贯蛋白酶解可释放活性N端片段；C端调控结构域位于胞质侧，与SCAP相互作用，将SREBP锚定在内质网膜。SCAP通过其固醇感应结构域检测细胞内胆固醇水平，调控SCAP-SREBP复合物在内质网与高尔基体之间的运输，最终控制SREBP激活。从结构功能角度看，这些结构域协同调控SREBP的不同调控步骤：N端结构域介导DNA结合与转录激活，疏水区负责膜锚定与后续蛋白酶解，C端结构域参与SCAP依赖的细胞内运输。尽管SREBP-1a与SREBP-1c结构相似，但功能存在差异：SREBP-1a是脂质代谢的广谱调控因子，驱动脂肪酸合成（如ACC、FASN）、胆固醇生物合成（如HMGCR）及脂质摄取（如LDLR）相关基因的转录；SREBP-1c则优先调控脂肪酸合成通路，二者协同维持脂质稳态，但调控范围与功能侧重不同。
2.2.2 SREBP-2的结构与功能
人类SREBP-2于1993年通过分子克隆被鉴定，由位于22q13的SREBF2基因编码，该基因跨度约72 kb，包含多个外显子与内含子，其启动子与转录起始位点均位于22q13区域；小鼠Srebf2基因位于15号染色体，总长度约58.1 kb，产生约4989 bp的主要转录本。SREBP-2具有保守的三结构域架构：NH2端转录因子结构域、中央跨膜区及COOH端调控结构域。N端结构域包含介导DNA结合与二聚化的bHLH-Zip基序；中央区域包含两个由短腔面环连接的跨膜螺旋，是S1P与S2P蛋白酶的切割位点，在SCAP介导的从内质网向高尔基体转运过程中发生序贯蛋白酶解，释放活性N端片段；C端结构域与SCAP相互作用，参与固醇依赖的细胞内运输。从结构功能角度看，这些结构域协同调控SREBP-2的激活、蛋白酶解及转录调控：N端结构域负责DNA结合与转录激活，跨膜区介导内质网膜锚定与切割，C端结构域参与SCAP依赖的运输调控。功能上，SREBP-2主要调控胆固醇代谢相关基因，包括HMGCR、LDLR等关键酶与受体。
2.3 SREBP的激活机制
SREBP的激活通过膜依赖性加工机制精密调控。新合成的SREBP以无活性前体形式嵌入内质网膜，并与SCAP形成SREBP-SCAP复合物。SCAP是一种多次跨膜蛋白，可与INSIG蛋白相互作用，将复合物锚定在内质网膜。在固醇充足条件下，INSIG-SCAP-SREBP复合物保留在内质网；当细胞内固醇水平下降时，SCAP发生构象变化并从INSIG解离，使得SCAP-SREBP复合物被包装进COPII囊泡，转运至高尔基体。在高尔基体中，SREBP经历序贯蛋白酶解：首先，位点1蛋白酶（S1P/MBTPS1）切割SREBP的腔面环，将N端转录因子结构域与膜结合部分分离，剩余的SCAP-C端片段复合物随后被运回内质网，残留的SREBP片段被降解，SCAP可回收用于后续激活循环；随后，位点2蛋白酶（S2P/MBTPS2）在跨膜区内切割，释放SREBP的活性N端片段。该片段转位至细胞核，激活脂肪酸合成（如FASN、DGAT、SCD）及胆固醇代谢（如LDLR、HMGCR、PCSK9）相关靶基因的转录。
3 SREBP驱动的跨疾病代谢重塑
3.1 SREBP驱动的脂质代谢程序
3.1.1 从头脂肪生成与甘油三酯蓄积
作为脂质代谢调控的核心枢纽，SREBP-1不再仅受经典固醇反馈模型调控，其活性受蛋白水解加工、细胞内运输、信号转导、翻译后修饰及表观遗传调控的多层网络调控。在复杂病理微环境中，该网络的系统性破坏驱动从头脂肪生成（DNL）持续激活，最终导致病理性甘油三酯蓄积。
在脂质重塑起始阶段，SREBP-1加工与运输机器的异常激活是维持DNL的关键事件。生理条件下，SREBP-1通过与INSIG结合保留在内质网，处于无活性构象，多种病理信号可破坏该滞留状态并触发其激活。在肝脏脂质代谢中，分子伴侣HSP90与SCAP及SREBP的C端区域形成三元复合物，不仅稳定SREBP-1前体，还促进其转化为具有运输能力的构象，增强后续蛋白酶解激活。基础状态下，HSPA8招募E3泛素连接酶CHIP以促进PKR泛素化降解；但慢性高糖激活肾小管上皮细胞NF-κB信号，转录抑制HSPA8表达，HSPA8减少导致PKR异常积累与激活，进而磷酸化INSIG，磷酸化的INSIG从SCAP解离，促进高尔基体运输与SREBP的蛋白酶解激活。除上述机制外，多条通路进一步放大SREBP-1运输并协同增强其激活：胰岛素激活的CD36可与INSIG2形成复合物，竞争性干扰其与SCAP的相互作用；猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）采用翻译后调控策略，ROS依赖的AKT激活驱动PCK1介导的INSIG泛素化降解，解除对SREBP成熟与核转位的抑制，增强脂肪生成程序；内质网膜脂质组成与代谢酶的非经典作用也提示存在不依赖于INSIG的调控模式，例如DGAT2通过调控内质网膜磷脂酰乙醇胺（PE）丰度参与SREBP-1切割调控，抑制DGAT2导致内质网PE蓄积，干扰SREBP-1切割，该机制在很大程度上不依赖于固醇水平、SREBP-2或INSIGs；长期他汀类药物治疗虽可有效降低脂质水平，但也会激活心肌细胞AKT/mTOR通路，升高细胞内葡萄糖水平，诱导SCAP N-糖基化，糖基化SCAP促进SREBP-1从内质网滞留中释放，维持其高激活状态；E3连接酶MARCH8可介导SREBP-1降解，MARCH8缺失会削弱该抑制作用，从而增强DNL程序。上述发现表明，加工-运输程序的破坏是DNL持续激活的主要起始事件。
一旦SREBP-1加工程序启动，多条信号通路与转录后调控输入的整合进一步增强其转录活性，将微环境应激转化为持续的脂肪生成信号。内质网应激条件下，IRE1α-XBP1轴激活，产生剪接型转录因子XBP1s，其不仅直接诱导脂肪生成基因表达，还作为转录共因子结合Srebf1启动子，增强Srebf1转录与成熟过程，上调多种下游脂肪生成酶表达。除内质网应激外，酒精诱导的氧化应激产生的ROS严重扰乱肝脏能量感应机制，与能量应激激活AMPK的经典生理反应不同，慢性酒精暴露显著抑制肝脏AMPK磷酸化与活性，解除AMPK对SREBP-1c的负调控，使SREBP-1c维持高表达与激活，持续驱动从头脂肪生成。
在此代谢应激背景下，生长相关与炎症信号通路可进一步强化SREBP-1的转录程序。例如，程序性死亡配体1（PD-L1）形成的PD-L1/EGFR/ITGB4膜复合物通过PI3K/mTOR通路增强SREBP依赖的转录活性，参与脂质代谢调控；SOCS5可通过其SH2结构域与RNA结合蛋白RBMX相互作用，促进SREBP-1启动子的转录活性，其中Y413与D443残基对该效应至关重要；在系统层面，趋化因子相关信号也被整合到该调控网络中，例如巨噬细胞迁移抑制因子-2（MIF-2）通过CXCR4/CD74信号轴激活SREBP-1，上调脂质代谢相关基因，增加脂质底物供应，支持DNL持续激活。此阶段SREBP-1作为信号整合节点，将代谢、炎症与生长信号偶联至持续的脂肪生成输出。
除转录调控外，翻译后修饰与表观遗传调控进一步塑造SREBP-1的稳定性与转录效应强度，完善其激活网络。UFMylation是一种类泛素翻译后修饰，泛素折叠修饰因子1（UFM1）与SREBP-1结合可降低SREBP-1稳定性，该修饰减弱有助于维持其蛋白丰度；FUT2介导的岩藻糖基化促进YAP1核转位，增强剪切型SREBP-1的稳定性，从而在结直肠癌中将糖基化通路与脂质合成联系起来；此外，内源性气体信号分子H2S缺乏会损害E3泛素连接酶SYVN1的S-磺基化修饰，削弱SYVN1介导的SREBP-1泛素化降解，导致心肌细胞中SREBP-1积累与核转位，引发脂质沉积。在表观遗传层面，TET2可与细胞核酸结合蛋白相互作用，介导SREBP-1 mRNA 3′ UTR去甲基化，间接限制mRNA降解，在转录后水平维持DNL相关基因表达。这些机制在蛋白与RNA层面进一步强化了SREBP-1驱动的脂肪生成程序。
尽管细胞具备一定的反馈调控机制，但这些机制往往不足以抵消多条激活通路的联合压力。例如，转录因子TFE3可诱导INSIG2表达并结合Srebf1c染色质区域抑制其转录；调控因子JAZF1可调节SREBP-1c启动子中的肝X受体反应元件（LXRE）及HMGCR的反应元件，限制过度脂质蓄积。但在上述激活通路的持续刺激下，这些负反馈机制常无法维持稳态，最终导致DNL失控与病理性甘油三酯蓄积。
3.1.2 胆固醇代谢与膜脂质重塑
脂质代谢重塑的另一个重要维度是胆固醇稳态调控，主要由SREBP-2介导。与主要驱动中性脂质合成的SREBP-1不同，SREBP-2与从头胆固醇生物合成、外源性胆固醇摄取及细胞内胆固醇分布的关系更为密切，在维持膜组成与细胞器稳态中发挥核心作用。
SREBP-2信号与炎症或翻译后调控通路的交互作用是胆固醇代谢平衡的关键决定因素。泡沫细胞形成过程中，炎症信号促进MyD88-NF-κB通路与SCAP-SREBP-2轴的串扰，上调LDLR与HMGCR表达，破坏细胞内胆固醇介导的正常反馈抑制，导致胆固醇摄取与合成升高。感染与代谢相关信号进一步扩展了SREBP-2的调控网络，在寨卡病毒（ZIKV）眼部感染模型中，SREBP-2依赖的胆固醇代谢被证实与炎症信号通路存在交互作用，提示其在代谢-免疫偶联中的作用。在翻译后水平，SCAP稳定性对SREBP-2信号至关重要，ZDHHC3介导的SCAP S-棕榈酰化可拮抗HACE1诱导的泛素依赖性降解，维持SCAP水平，增强SREBP-2激活并维持胆固醇生物合成。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，KRAS突变增加细胞对胆固醇生物合成通路的依赖性；而在锯齿状肿瘤发生过程中，aPKC缺失会削弱对SCAP/SREBP-2的内源性抑制，从而增强胆固醇代谢活性并重塑肿瘤代谢。上述发现表明，SREBP-2激活是一种主动调控的代谢程序，而非对胆固醇失衡的被动响应。
SREBP-2介导的胆固醇重塑还与溶酶体功能及自噬过程密切相关，且该调控具有高度环境依赖性。某些病原体可利用溶酶体通路获取宿主代谢资源，例如呼吸道合胞病毒（RSV）降低溶酶体酸性脂肪酶活性，阻断胆固醇向内质网的运输，进而激活SREBP-2-LDLR轴促进胆固醇摄取，导致溶酶体胆固醇蓄积。与之不同，胶质母细胞瘤（GBM）表现出独特的代谢适应：尽管溶酶体胆固醇水平升高，但质膜胆固醇相对稳定，在胆固醇耗竭条件下，SREBP-1可被激活并诱导自噬相关基因（包括ATG9B、ATG4A及LC3B）及溶酶体胆固醇转运蛋白NPC2的表达，该转录响应促进自噬活性、胆固醇酯水解及游离胆固醇从溶酶体释放，维持质膜胆固醇稳态，破坏该通路会显著增加GBM细胞对胆固醇耗竭的敏感性。早期研究也显示，低胆固醇条件下SREBP-2本身可调控自噬相关基因，SREBP-2减少会损害关键自噬蛋白LC3的募集，导致脂自噬与胆固醇运输缺陷。这些发现的差异可能归因于物种与细胞环境的不同：小鼠肝细胞代表代谢稳定的稳态组织，而人类癌细胞处于高度重编程的代谢状态，两者在脂质代谢与自噬的调控网络上存在本质差异。综上，这些观察提示SREBP-2可协调胆固醇通量与溶酶体及自噬功能。
SREBP在神经系统中表现出多样的调控模式，涵盖生理修复、环境适应及宿主-病原体相互作用，调控机制涉及表观遗传相分离到疾病相关基因调控。在多发性硬化（MS）的髓鞘再生模型中，小分子ESI1被报道可调控液-液相分离（LLPS），促进转录凝聚体形成，增强脂质与胆固醇生物合成基因的表达，促进少突胶质细胞成熟并支持髓鞘再生。在基因调控层面，SREBP信号还与疾病相关转录程序存在交互作用，在脊髓小脑共济失调3型（SCA3）中，细胞内胆固醇降低激活SREBP-1并增强胆固醇生物合成，由于疾病相关蛋白ATXN3是SREBP-1的转录靶点，该过程将代谢调控与疾病基因表达联系起来。此外，多种病原体通过不同机制调控SREBP-2信号：甲型流感病毒（IAV）感染激活JAK2-STAT3通路，上调SREBP-2及其下游靶点；柯萨奇病毒B3（CVB3）通过多胺依赖的eIF5A羟腐胺赖氨酸化促进SREBP-2翻译。这些发现进一步凸显了SREBP在胆固醇代谢中整合转录、翻译及膜相关调控机制的作用。
总体而言，SREBP-2介导的胆固醇代谢重塑不仅限于胆固醇合成与摄取的调控，还参与协调膜脂质稳态、溶酶体功能、自噬活性及疾病相关的细胞适应。从机制角度看，SREBP-2是连接胆固醇代谢与更广泛细胞过程的核心调控节点，其失调可能在病理条件下驱动代谢重编程。
3.2 脂质重塑驱动疾病进展的机制
病理条件下，SREBP驱动的脂质重塑并非单纯的被动脂质蓄积，而是日益被认为是促进疾病进展的主动过程。SREBP信号异常激活不仅破坏脂质稳态，还作为连接代谢失衡与炎症放大、细胞器功能障碍及组织损伤的关键调控枢纽，提示SREBP驱动的脂质重塑不是代谢紊乱的简单结果，而是疾病发展的核心驱动因素。
首先，在炎症与免疫反应中，SREBP可将代谢或环境刺激转化为脂质依赖的促炎信号。动脉粥样硬化病变形成早期，血流紊乱促进内皮细胞激活，增强SREBP-2信号轴与NF-κB、NLRP3等炎症通路的交互作用，放大炎症反应，该过程与脂质摄取及泡沫细胞形成密切相关，可能是血管病变内炎症呈空间异质性分布的关键机制。在此背景下，SREBP-2可直接激活转录因子KLF6，驱动下游促炎趋化因子的表达，还可上调糖酵解酶PFKFB3，重塑细胞代谢稳态，促进NADH蓄积，助力NLRP3炎症小体激活，进一步放大炎症反应。这些发现提示，SREBP-2不仅能响应机械或炎症信号，还可将其转化为持续的炎症输出，加重病理进展。
随着炎症信号持续激活，SREBP-1驱动的脂质合成逐步增强，进一步放大炎症反应。巨噬细胞中，丙酮酸激酶M2（PKM2）上调及二聚体形成增加促进SREBP-1激活，增强脂质合成并促进脂质蓄积，该代谢转变与线粒体功能障碍、氧化应激增加及炎症信号加剧相关，药理学激活TRPV1已被证实可抑制PKM2二聚化，限制SREBP-1过度激活，减轻阿尔茨海默病等疾病的炎症损伤。Arf1功能的机制研究进一步拓展了SREBP介导的脂质代谢失调的框架：Arf1缺失可能通过激活AKT-mTORC1-SREBP-1-FASN轴增强脂肪生成，破坏内质网、线粒体及溶酶体的细胞器稳态，这种代谢紊乱诱导受损线粒体通过细胞外囊泡释放mtDNA，进而激活小胶质细胞炎症信号。此类效应可能在肥胖等系统性炎症条件下被进一步放大，LPS激活TLR4-NF-κB轴，增强SREBP-1驱动的脂肪生成，促进代谢性炎症。因此，SREBP驱动的脂质重塑不仅是代谢输出，也是连接炎症与代谢失调的信号放大器。
值得注意的是，尽管SREBP常与炎症进展相关，但其在免疫调控中的作用具有强环境依赖性。例如，SREBP-1可促进I型干扰素（IFN-I）表达，启动视黄酸诱导基因I（RIG-I）介导的抗病毒信号，增强抗病毒免疫反应，但在肥胖等代谢应激条件下，该调控效应可能被削弱。在乙型肝炎病毒（HBV）研究中，SREBP-2被证实可与病毒蛋白HBx相互作用，调控脂质代谢通路并促进病毒复制，敲低SREBP-2可显著抑制HBV复制。这些发现表明，SREBP在感染中的作用并非固定，而是取决于特定的代谢条件、细胞类型及病原体环境。
在持续应激条件下，SREBP触发的代谢失调可能通过特定分子轴逐步演变为器官纤维化与功能损伤，提示脂质重塑是连接代谢紊乱与实质器官损伤的重要桥梁。在从单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展的病理过程中，SREBP-1c被转录激活并促进脂钙蛋白-2（LCN2）分泌，这种铁结合形式的LCN2作用于肝星状细胞，诱导细胞内铁蓄积并激活TGF-β/SMAD通路，从而将脂质代谢失调与驱动肝纤维化的信号通路联系起来。代谢应激条件下，SREBP-2过度激活可促进胰胆固醇酯蓄积，并可能通过在转录水平抑制PDX1、BETA2等关键转录因子的活性，损害β细胞分化与胰岛完整性，最终导致严重的胰岛素缺乏型糖尿病。此外，糖尿病状态下异常升高的全反式维甲酸（ATRA）可激活核受体RXR，进而转录上调SREBP-1c，过度的SREBP-1c诱导解偶联蛋白2（UCP2）过表达，导致线粒体ATP生成减少，最终损害ATP依赖的葡萄糖刺激的胰岛素分泌。综上，这些发现表明SREBP驱动的脂质代谢失衡不仅影响代谢表型本身，还可重塑器官微环境并促进不可逆的功能损伤。
在感染性疾病场景中，SREBP也作为支持病原体复制的关键代谢调控因子发挥作用。例如，冠状病毒感染（SARS-CoV-2）中，SCAP-SREBP-1/2信号轴激活促进脂滴形成，为病毒复制提供代谢底物，抑制SREBP信号可显著减少脂质蓄积、病毒复制、炎症反应及细胞死亡。类似地，刚地弓形虫感染中，宿主SREBP-2发生固醇依赖的核转位，上调胆固醇合成与LDLR表达，SREBP-2激活是寄生虫生长与复制所必需的，抑制SREBP-2可降低细胞内胆固醇水平并损害寄生虫增殖。甲型流感病毒（IAV）感染中，SREBP-2依赖的脂质代谢不仅增强病毒复制效率，还加剧炎症反应与组织损伤，而抑制SREBP-2可显著抑制病毒感染。这些研究共同提示，在感染背景下，SREBP是连接代谢重编程与病原体所致损伤的核心节点。
此类脂质重塑驱动的病理效应还延伸至神经系统，通过调控膜脂质稳态与细胞器功能影响神经元存活与免疫反应。研究显示，SREBP-1缺失可加剧谷氨酸诱导的神经元损伤并增加线粒体损伤的易感性，提示SREBP-1在神经元应激反应中具有保护作用。与之不同，SREBP-2介导的胆固醇代谢失衡在神经退行性疾病中发挥更复杂且双向的作用：遗传性痉挛性截瘫（HSP）中，SREBF2功能获得性突变导致SREBP-2持续激活并驱动胆固醇过度合成，这种病理性的胆固醇蓄积并非促进脂质动员，而是破坏正常自噬流，阻断自噬体清除并诱导溶酶体肿胀，最终导致运动神经元变性；而在亨廷顿病中，突变型亨廷顿蛋白（mHTT）抑制星形胶质细胞中SREBP-2活性，损害从头胆固醇合成，由此导致的星形胶质细胞来源胆固醇供应不足无法满足神经元代谢需求，从而引发严重的突触功能障碍。值得注意的是，恢复星形胶质细胞中SREBP-2活性可增强胆固醇生成，改善突触功能，提高中等棘神经元（MSNs）中多巴胺受体D2（DRD2）水平，缓解运动缺陷。在代谢应激与炎症条件下，SREBP也与内皮功能障碍密切相关：创伤性脑损伤（TBI）中，部分由于AMPK介导的抑制丧失，SREBP-1过度激活，进一步加重神经炎症；炎症条件下，肿瘤坏死因子α（TNF-α）增加血脑屏障（BBB）通透性，该过程与脂质过氧化增强及SREBP-2信号激活相关，氧固醇25-羟基胆固醇（25-HC）可部分抵消TNF-α诱导的信号失调，减轻BBB破坏。值得注意的是，25-HC的效应具有高度环境依赖性，可能涉及对SREBP的负反馈调控。此外，糖尿病状态下脂质代谢改变通过TLR4依赖的SREBP信号激活影响内皮细胞功能，在病理代谢应激下，脂质重塑可能通过改变膜脂质组成直接促进病原体入侵。
除上述效应外，SREBP驱动的脂质重塑还通过调控细胞代谢与应激适应促进肿瘤进展。在肿瘤细胞中，该调控不仅体现在脂质合成增强，还包括对线粒体动力学与功能的控制。SREBP-1a被鉴定为线粒体稳态的重要调控因子，其促进DRP1在Ser616位点的磷酸化，增强线粒体裂变并改变线粒体网络结构；同时，SREBP-1通过PINK1-Parkin通路调控线粒体质量控制，维持线粒体完整性并支持ATP生成，抑制SREBP-1会破坏线粒体动力学与线粒体自噬，从而抑制肿瘤进展。SREBP对线粒体功能的调控还延伸至肿瘤细胞的代谢适应：在突变型KRAS驱动的非小细胞肺癌中，KRAS通过MEK1/2信号通路显著上调SREBP-1表达，而SREBP-1缺失可抑制肿瘤生长，出乎意料的是，这种生长抑制并非源于从头脂肪生成的改变，而是线粒体功能受损——更具体地说，SREBP-1下调减少了线粒体编码的电子传递链亚基的表达，进而导致线粒体代谢功能障碍，表现为氧化磷酸化显著下降。这些发现提示，在特定肿瘤环境中，SREBP-1可能通过调控线粒体代谢而非单纯脂质合成支持肿瘤生长。随着代谢与能量架构的重编程，SREBP进一步帮助肿瘤细胞建立生存优势：通过转录上调SCD1，SREBP促进单不饱和脂肪酸（MUFA）合成并将其掺入膜脂质，竞争性置换易发生过氧化的多不饱和脂肪酸（PUFA），有效阻断脂质过氧化链式反应的传播，增强癌细胞对铁死亡的固有抵抗；此外，通过调控SOX9等干性相关基因的表达，SREBP驱动胰腺癌的起始与去分化，凸显其在决定肿瘤细胞命运中的潜在作用。SREBP介导的代谢重编程还可延伸至肿瘤微环境的重塑，例如SREBP-1相关的代谢改变可促进巨噬细胞向M2样表型极化，助力免疫抑制微环境的建立，进一步支持肿瘤进展。综上，这些发现表明肿瘤中的SREBP不仅仅是脂质供应的驱动因子，还通过调控细胞器动力学、应激抵抗及微环境适应帮助建立持续的生存优势。
总而言之，SREBP不仅是脂质代谢的调控因子，更是连接代谢应激、炎症反应、免疫调控与细胞稳态的核心节点。SREBP驱动的脂质重塑的病理后果远不止脂质蓄积本身，还涵盖炎症放大、细胞器功能障碍、病原体复制及肿瘤进展。从疾病角度看，SREBP介导的脂质重塑应被视为连接代谢失衡与多种病理过程的共同机制框架，通过协调的细胞应激与损伤应答驱动疾病进展。
3.3 SREBP驱动的环境依赖性代谢重编程
SREBP是调控脂质代谢的核心转录因子，通过转录激活广泛的脂质代谢相关基因，促进脂肪酸合成、胆固醇生物合成及脂滴形成，维持细胞脂质稳态。然而，与上述共有的病理损伤机制不同，SREBP驱动的脂质代谢重编程在不同疾病背景下表现出显著的功能多样性。这种差异并非简单源于组织特异性，而是反映了不同病理状态下代谢压力下SREBP功能的重定位。换言之，作为代谢调控因子，SREBP并非发挥固定作用，而是根据细胞面临的能量状态、胆固醇需求及生长压力动态调整，从而在不同环境中支持特定的生物学过程。
在肝组织中，肝细胞是全身脂质代谢的中枢。在能量过剩或合成代谢占主导的条件下，SREBP-1c优先驱动脂肪酸与甘油三酯合成，促进能量储存，该过程在肝脏通常表现为病理性脂质蓄积。SREBP-1c激活FASN、ACC等关键基因的转录，持续将多余的营养物质转化为脂肪酸并进一步包装为甘油三酯。在肥胖或胰岛素抵抗背景下，这种适应性反应被进一步放大，最终导致肝脏病理性脂质蓄积与慢性炎症。
当细胞内胆固醇稳态被破坏时，SREBP-2动员代偿程序恢复胆固醇供应。动脉粥样硬化发展过程中，单核细胞来源的巨噬细胞通过清道夫受体摄取氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），逐步蓄积大量胆固醇。在此背景下，SREBP-2驱动的胆固醇合成与摄取通路被激活，试图补偿稳态失衡。然而，在胆固醇外流受限的条件下，该反应反而加剧了胆固醇负荷，促进泡沫细胞形成。在神经系统中，SREBP-2通过调控星形胶质细胞的胆固醇合成及其向神经元的递送，维持突触结构与神经元信号转导，该调控过程受损可能导致突触不稳定与神经功能障碍。
在高增殖或高应激条件下，SREBP被进一步重编程为支持适应性细胞生长的代谢调控因子。肿瘤细胞中，SREBP增强脂肪酸与胆固醇的合成并促进脂滴形成，为肿瘤细胞的快速增殖提供持续的膜组分与生物能量底物供应。类似地，病原体感染期间，SREBP驱动的脂肪生成程序可能被病原体劫持，以扩大膜结构并建立支持复制的微环境，促进其复制与传播。
因此，SREBP不应被视为固定的代谢开关，而是可根据细胞的代谢需求与应激状态灵活协调代谢程序的核心调控因子。
4 靶向SREBP通路的治疗策略
4.1 靶向SREBP信号的调节剂
目前，靶向SREBP信号的策略涵盖多个调控层面，包括干扰SCAP、S1P、S2P等关键加工组分，直接抑制SREBP转录活性，以及调控mTOR、LXR、AMPK等上游信号通路，针对天然产物及其他生物活性化合物的抑制剂也日益受到关注。这些策略共同构成了靶向SREBP信号的多层次药理框架，为开发新型SREBP靶向疗法提供了概念基础。目前已报道的代表性调节剂包括：针对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的白桦脂酸（靶向SREBP-1，通过CAMKK-AMPK-mTOR-SREBP-1通路）、NAD(P)H类固醇脱氢酶样蛋白（靶向SREBP-1，通过LXR-SREBP-1通路）、miR-218-5p（靶向SREBP-1，通过miR-218-5p-Elovl5-SREBP-1通路）、Oroxin A（靶向SREBPs，通过LDLR-AMPK-SREBPs通路）、甲基叔丁基醚（靶向SREBP-2，通过miR-18a-5p-PXR-SREBP-2通路）、大黄酸（靶向SREBP-1，通过AMPK-ACC-SREBP-1通路）；针对酒精性肝病（ALD）的葛根素（靶向SREBP-1，通过SREBP-1c-MMP8通路）；针对动脉粥样硬化的利拉鲁肽（靶向SREBP-1，通过AMPK-SREBP-1通路）、G蛋白偶联受体146（GPR146，靶向SREBP-2，通过ERK1/2-SREBP-2通路）、心脉康（靶向SREBP-2，通过SREBP-2-NLRP3炎症小体通路）；针对代谢性疾病的Fatostatin（靶向SREBPs，通过SCAP-SREBPs通路）、25-羟基胆固醇（25-HC，靶向SREBP-2，通过INSIG-SREBP-2通路）、桦木醇（靶向SREBPs，通过SCAP-INSIG通路）、厚朴酚（靶向SREBP-1，通过SREBP-1c-LKB1-AMPK通路）；针对肝癌的UT-59（靶向SREBPs，通过SCAP-SREBPs通路）、索拉非尼（靶向SREBP-1，通过AMPK-mTOR-SREBP-1-SCD1通路）、华蟾酥毒基（靶向SREBP-1，通过AMPK-SREBP-1-FASN通路）；针对肝细胞癌（HCC）的LINC00618（靶向SREBP-2，通过NSUN2-SREBP-2 mRNA通路）、XBP1-u（靶向SREBP-2，通过SREBP-2-HMGCR通路）；针对非小细胞肺癌（NSCLC）的醒消丸（靶向SREBP-1，通过PI3K-AKT-mTOR-SREBP-1-FASN通路）；针对卵巢癌的瞬时受体电位香草酸4（TRPV4，
