综述：用于前哨淋巴结定位的金纳米粒子：多模态成像中的形状工程化载体

《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》：Gold nanoparticles for sentinel lymph node mapping: Shape-engineered platforms across multimodal imaging

　　

Sang Bong Lee

SimVista Inc., 194-25, Osongsaengmyeong 1-ro, Osong-eup, Heungdeok-gu, Cheongju-si, 28161, 大韩民国

摘要

前哨淋巴结定位对于癌症分期和影像引导下的手术治疗至关重要，但传统的蓝色染料、放射性胶体以及荧光示踪剂在空间分辨率、穿透深度以及单模态成像方面存在局限。金纳米粒子因其X射线衰减特性、局域表面等离子体共振效应、表面化学性质以及结构可调控性，能够用于计算机断层扫描、光声成像、拉曼成像、核成像、磁共振成像、荧光成像以及诊疗一体化应用，因而是一种极具潜力的解决方案。本文综述了用于前哨淋巴结定位的经形状设计的金纳米粒子架构，包括纳米球、纳米棒、纳米星、纳米笼、纳米簇以及混合结构。我们强调了粒子形状、尺寸和表面属性如何影响淋巴液运输、在淋巴结中的滞留情况、信号生成、与免疫细胞的相互作用以及临床应用的可行性。最后，本文还探讨了当前临床面临的挑战、多模态设计策略以及实现临床应用的保障措施。

引言

前哨淋巴结定位是肿瘤分期中的关键步骤，因为该淋巴结通常是原发肿瘤转移灶首先到达的淋巴结。准确识别前哨淋巴结有助于指导活检，减少不必要的淋巴结切除术，降低手术相关并发症风险，同时保持分期的准确性。1., 2., 3., 4., 5., 6.

目前的临床流程主要依赖蓝色染料、通过淋巴显像或单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描技术实现的放射性胶体成像、伽马探针引导以及基于吲哚菁绿的荧光成像。这些方法虽具有临床价值，但都存在诸多局限性，比如成像效果受操作者影响大、解剖精度有限、光学穿透能力不足、存在辐射相关问题，且难以提供分子层面或多模态信息。1., 2., 3., 4., 5., 6.

因此，人们开始研究基于纳米材料的示踪剂，以改善淋巴液运输、在淋巴结中的滞留情况、成像对比度以及术中引导效果。其中，金纳米粒子因其较高的X射线衰减系数、局域表面等离子体共振效应、光稳定性以及可调控的表面化学性质，能够应用于计算机断层扫描、光声成像、表面增强拉曼散射、磁共振成像（在混合结构中）、放射标记后的正电子发射断层扫描/单光子发射计算机断层扫描、荧光成像以及诊疗一体化应用，因而备受关注。9., 10., 11., 12., 13., 14., 23., 24., 25., 29., 30., 31.

近期的研究进展已经从简单的金纳米球转向经过形状设计的复杂结构，包括纳米棒、纳米星、纳米笼、纳米簇、双锥结构以及混合结构。这类结构能够调控近红外吸收特性、电磁热点分布、药物负载能力、清除行为以及与免疫细胞的相互作用，从而将纳米粒子的形态与其在前哨淋巴结成像中的性能联系起来。16., 17., 20., 39., 40., 58., 60., 61., 62., 63.

本文重点阐述用于前哨淋巴结定位的经形状设计的金纳米粒子的设计原理。首先总结前哨淋巴结定位的当前临床现状及主要挑战，接着说明为何纳米粒子尤其是金纳米粒子能成为有效的解决方案。随后比较不同形状的金纳米粒子设计、它们的多模态成像功能、生物相互作用、临床应用障碍以及未来实现临床可行的淋巴系统纳米医学的应用前景（见图1）。

图示展示了经肿瘤周围给药后用于淋巴系统靶向及前哨淋巴结成像的金纳米结构。这些金纳米粒子注入原发肿瘤区域后，会通过淋巴管传输并优先聚集在前哨淋巴结中。其独特的物理化学性质使其能够在多种成像技术中作为造影剂使用：通过X射线衰减实现计算机断层扫描，通过光学吸收产生的声信号实现光声成像，通过等离子体增强的拉曼信号实现表面增强拉曼散射，通过与顺磁性成分结合实现磁共振成像，通过放射标记实现正电子发射断层扫描/单光子发射计算机断层扫描，通过光学发射实现荧光/近红外II成像。这些多模态成像能力有助于精准识别前哨淋巴结，并对成像信号进行交叉验证。在临床应用中，这类技术能够支持影像引导下的手术操作、准确的癌症分期与预后评估，以及包括免疫调节和靶向抗癌治疗在内的诊疗一体化应用，从而提升患者的治疗效果。

章节节选

前哨淋巴结定位的当前临床应用现状

在临床实践中，前哨淋巴结定位用于确定原发肿瘤的首个引流淋巴结区域，从而指导选择性活检，而非进行常规的大范围淋巴结清扫。该方法在乳腺癌和黑色素瘤领域的临床价值已得到充分证实，目前也逐步应用于某些妇科、头颈科、口腔科以及泌尿科的恶性肿瘤诊疗中，因为淋巴结状态会影响疾病的分期、预后、辅助治疗方案的制定以及手术规划。1., 2., 3., 4., 5., 6.

常用的临床造影剂

纳米粒子在前哨淋巴结定位中的应用价值

纳米粒子提供了小型分子染料或传统胶体所不具备的设计空间。通过调控其流体动力学尺寸、形状、表面电荷、亲水性以及配体密度，可以控制其在组织间隙中的扩散速度、进入淋巴管的能力、被巨噬细胞或树突状细胞摄取的效率，以及在前哨淋巴结中的滞留时间。5., 7., 8., 46., 47., 48., 49.

对于前哨淋巴结定位而言，这种可调控性非常重要，因为过小的示踪剂可能会快速穿过首个引流淋巴结。

形状为何重要

金纳米粒子的物理化学性质不仅取决于其组成和尺寸，还与粒子形态密切相关。粒子形状对光响应、表面反应性以及生物相互作用有着决定性影响，进而决定了其在体内的成像性能。11., 68., 79., 80.

与形状相关的关键特性之一就是局域表面等离子体共振效应。虽然球形纳米粒子只有一种等离子体模式，但纳米棒这类各向异性结构则

通过经形状设计的金纳米粒子解决前哨淋巴结成像难题

经形状设计的金纳米粒子为解决前哨淋巴结成像中的诸多局限性提供了一种系统化的方法，这些局限性包括灵敏度不足、成像深度有限、缺乏多模态成像能力、淋巴液运输效果不佳以及缺乏治疗功能。通过对纳米粒子形态的精准控制，可以同时调控其光学性质、生物相互作用以及功能整合能力。本节将详细介绍

生物相互作用及其免疫学意义

金纳米粒子在前哨淋巴结定位中的表现不仅取决于其物理化学特性，还与其与生物系统的相互作用密切相关，尤其是与免疫细胞和淋巴系统的相互作用。这些相互作用会影响淋巴液运输、在淋巴结中的积累程度、成像效果以及免疫反应（见图6）。

临床转化：面临的障碍与机遇

尽管基于金纳米粒子的前哨淋巴结成像技术已经取得了显著进展，但其临床转化仍受到多种生物学、技术、监管以及实际应用方面的限制。主要的生物学问题包括目前对其长期生物分布、清除机制以及毒性的了解还不够全面，尤其是因为这些纳米粒子容易在肝脏、脾脏和淋巴结等网状内皮系统器官中积累。13., 68., 79. 虽然纳米粒子在淋巴结中的长期滞留有利于

未来展望：迈向合理设计的淋巴系统纳米平台

下一代前哨淋巴结成像系统的研发有望从经验驱动的纳米粒子配方设计，转向兼顾物理化学可控性、生物特性可预测性以及临床适用性的理性设计的淋巴系统纳米平台。这一转变需要建立一个系统化的设计框架，将纳米材料的特性与淋巴系统生理机制、成像技术以及临床工作流程相结合。这一方法的核心在于

结论

本文综述了经形状设计的金纳米粒子作为多模态前哨淋巴结定位平台的应用价值。相比蓝色染料、放射性胶体以及基于荧光的技术等传统方法，金纳米粒子具有更高的空间分辨率、更深的组织穿透能力，同时还具备实时术中引导功能，且能与多种成像技术兼容。尽管已有其他类型的纳米粒子系统被纳入研究范畴，

CRediT作者贡献声明

Sang Bong Lee： 文章撰写——初稿完成、可视化处理、研究监督、实验设计、概念构思。

伦理审批

本研究未涉及人类或动物受试者，因此无需进行伦理审批。

资金支持

本研究得到了韩国国家研究基金会的财政资助[2022R1FA1063012]。资助方并未参与本研究的设计、数据收集与分析、论文发表决策以及手稿准备等工作。

未引用参考文献

15., 18., 21., 22., 26., 27., 28., 69., 70., 71., 74., 76.

利益冲突声明

作者声明自己与本研究不存在任何商业关联或财务利益冲突，包括无关的资助项目、专利许可协议、咨询服务、股票或其他股权持有、顾问委员会成员身份，以及因开展或宣传本研究而获得的任何报酬。

致谢

作者感谢所在机构提供的学术支持。致谢部分未列出除作者之外的其他个人。