综述：阿尔茨海默病治疗中针对循环型淀粉样β蛋白载体的现状与挑战

《Neuroscience》：Current status and challenges in targeting circulating amyloid-β carriers for Alzheimer’s disease therapy

　　

李仁|罗小琴|米飞月|余长银

中国贵州省遵义市563000，贵州省脑功能与脑疾病防治重点实验室

摘要

脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累是阿尔茨海默病（AD）的关键病理特征。脑内Aβ负荷不仅受中枢生成和降解的调控，还与其在外周循环中的转运和清除有关。血液中的Aβ载体可通过增强脑部与血液之间的浓度梯度，为降低脑内Aβ水平提供潜在的外周途径，这种疗法无需直接穿透血脑屏障。本文综述了血液中Aβ载体的研究进展，并探讨了其在AD治疗中的潜在应用。主要的载体包括人血清白蛋白（HSA）、转甲状腺素蛋白（TTR）、α?-巨球蛋白（α?M）、可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白1（sLRP1）、载脂蛋白、红细胞（RBC）、单核细胞和血小板，这些物质都参与Aβ的结合、从脑部向外周器官的转运以及后续的清除。如果这些载体的结构出现异常或功能失调，可能会影响外周Aβ的代谢，进而促进脑内Aβ的沉积。由于基于血液的疗法在临床上具有可行性，能够提高患者的依从性，且无需直接穿透血脑屏障，因此针对循环中的Aβ载体作为AD的潜在治疗方法越来越受到重视。本文进一步总结了主要血液Aβ载体的分类和功能机制，分析了相关的干预策略及当前存在的局限性，并指出了未来的研究方向，包括多靶点联合疗法和精准医疗。这些讨论可为开发针对血液中Aβ转运和清除的AD治疗方法提供理论依据。

引言

脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积是阿尔茨海默病（AD）的关键病理标志，而有效清除脑源性Aβ被视为重要的治疗策略。在生理状态下，Aβ主要是通过淀粉样前体蛋白（APP）的酶解产生的，APP存在于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中，随后释放到细胞间液中。脑内的Aβ通过多种途径被清除，包括细胞间液对流、脑脊液吸收以及细胞内降解。当清除平衡被打破时，异常的Aβ聚集和淀粉样斑块沉积就会加剧，从而引发神经毒性及病理损伤。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）存在于肝脏和肾脏等外周器官中，可介导Aβ的降解和清除。此外，外周免疫细胞也能通过吞噬机制参与Aβ的清除（Tsoy等人，2024年）。在正常生理条件下，脑内产生的Aβ会通过LRP1、晚期糖基化终产物受体（RAGE）和P-糖蛋白（P-gp）等转运蛋白，经过血脑屏障的双向主动转运，从而维持脑部与外周的平衡（Zhang等人，2022年）。增强的外周Aβ清除能力以及降低的未结合循环Aβ浓度，可以形成脑部与血液之间的Aβ浓度梯度，促使脑内的Aβ通过血脑屏障进入外周，进而减少脑内Aβ的负荷。在AD患者中，血脑屏障的主动转运功能受损，其通透性增加，导致脑内的Aβ会沿着浓度梯度扩散到外周血液中。血脑屏障两侧更大的Aβ浓度梯度意味着脑内Aβ的清除速度更快（Zhang和Lee，2011年）。因此，当载体介导的血液中Aβ的转运增强时，血脑屏障两侧的Aβ浓度梯度也可能会增大。

血液中载体的结构完整性和功能活性决定了外周Aβ代谢的效率。相反，这些载体的异常表达、结构缺陷或功能障碍与外周Aβ的积累以及脑内的异常沉积密切相关，从而推动AD的发病进程（Tsoy等人，2024年）。针对Aβ血液载体通路的治疗策略——包括优化载体功能、修复结构缺陷以及提高Aβ的清除效率——有助于实现脑内Aβ的外周持续转运。这类方法具有诸多优势，如无创性、良好的生物相容性，以及能够避免穿透血脑屏障的问题，因此成为AD治疗领域极具前景的研究方向。然而，目前该领域的研究仍然较为零散，大多聚焦于单一的血液Aβ载体或单一的干预策略，尚未对多种载体及其相应的靶向方法进行系统总结和分析。本文旨在探讨血液Aβ载体的分类、功能机制及靶向治疗策略，分析现有疗法的局限性，为未来针对血液Aβ载体的AD治疗方法研究提供全面的参考。

章节节选

血液中的Aβ载体

血浆蛋白、载脂蛋白和血细胞是参与外周Aβ转运和代谢的三大类载体，但这并非所有Aβ载体的全部。它们也是针对循环中Aβ的干预措施以及AD疗法转化研究的重要靶点（Tsoy等人，2024年；Xu等人，2025年）。虽然从生化角度而言，载脂蛋白属于血浆蛋白的一个子类，但它们的存在显著影响着Aβ的转运效率

白蛋白

已有大量研究致力于利用白蛋白来增强血液中Aβ的转运能力。这些策略主要包括白蛋白替代结合血浆置换、化学修饰、构建基于白蛋白的复合系统以及配体介导的调节。总体而言，这些方法都是通过提升白蛋白的功能活性、纠正其结构缺陷，来增强其结合Aβ的能力，进而促进外周Aβ的清除。

在患者中

局限性及未来展望

针对血液中的Aβ载体作为AD的治疗策略展现出巨大潜力。这种外周干预方式具有临床实施简便、耐受性和依从性良好，以及能够规避血脑屏障穿透难题等优点，目前已取得初步的治疗进展。不过，要实现临床应用仍面临诸多挑战，这从相关的机制研究和治疗效果中可以看出

CRediT作者贡献说明

李仁：写作——综述与编辑，写作——初稿撰写，研究工作，数据整理，概念构建。罗小琴：写作——初稿撰写，研究工作，数据整理，概念构建。米飞月：写作——综述与编辑，资金获取。余长银：写作——综述与编辑，资金获取。

资金支持

本研究得到了研究生教育创新项目（项目编号：YJSKYJJ2025066）的支持。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。