摘要
人类胰岛淀粉样多肽（hIAPP）聚集形成细胞毒性寡聚体及淀粉样纤维是2型糖尿病（T2DM）的典型特征，这一过程会导致胰腺β细胞功能受损。而大鼠IAPP（rIAPP）则基本不具备淀粉样变性特性。葡萄糖、甘油和山梨醇等渗透压保护剂能够稳定球状蛋白质结构，但对于内在无序蛋白而言，它们对淀粉样变性的影响存在浓度依赖性。目前关于这些渗透压保护剂对内在无序蛋白作用机制的研究仍十分有限。本研究采用温和偏置交换元动力学（WT-BEMD）模拟方法，研究了在不同渗透压浓度（125、250和500 mM）下hIAPP与rIAPP在溶液中的构象能量分布情况。渗透压保护剂的加入使得hIAPP和rIAPP的二级结构形成倾向及含量均发生细微变化。在hIAPP中，尤其是处于淀粉样变性核心区域的α螺旋构象出现概率显著降低，这为解释渗透压保护剂作用下聚合反应减弱提供了分子机制上的依据。此外，研究中未发现显著的直接氢键作用或疏水蛋白-渗透压保护剂相互作用，这进一步证实了强烈的排液效应存在。这些研究结果表明，这类具有稳定作用的渗透压保护剂是通过将蛋白质表面物质排出，而非直接稳定特定构象，从而影响hIAPP和rIAPP的构象状态。对于hIAPP这类容易发生聚合的内在无序蛋白而言，渗透压保护剂可能通过减少易聚合构象的出现来抑制早期聚合，进而为减轻hIAPP的细胞毒性提供潜在策略。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
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