综述：碳同位素交换及涉及二氧化碳的转移反应

《Organic Chemistry Frontiers》：Carbon isotope exchange and transfer reactions involving CO2

　　

羧基化反应是有机化学中的基础转化过程，可用于合成聚合物、药物及农用化学品等多种高价值化合物。近年来，通过碳同位素交换或二氧化碳转移路径实现的羧基化工艺受到广泛关注，这类过程兼具独特的脱羧/羧基化反应性，能够优化现有羧基化路线，尤其为碳同位素标记提供了高效可持续的解决方案。本综述对比分析了碳同位素交换与涉及二氧化碳的转移反应这两个相关领域，系统梳理了从早期探索到最新进展的研究成果，并分别讨论了两类策略的优势与局限性，重点聚焦于不同方法的效率特征。

引言

同位素化学是兼具学术研究与工业应用价值的交叉领域，在制药与农用化学品行业，同位素标记化合物的应用尤为关键。¹¹C同位素因高灵敏度可用于正电子发射断层扫描（PET），支撑生物分布、药代动力学及受体结合研究，其放射性特征还可用于多种癌症的检测与成像；¹³C标记除用于结构解析与机理研究外，已成为研究癌症代谢等通路的有力生物分析工具；¹⁴C标记化合物则广泛用于体内代谢（ADME）与药代动力学（DMPK）研究，其长半衰期（t_1/2= 5730年）与低能β衰变特性，使其成为比其他同位素更安全、分辨率更高的选择；此外同位素标记在农用化学品开发中可用于详细代谢谱分析，评估潜在的人体与环境暴露风险。

羧基化是有机化学的核心转化反应，是制备聚合物、药物、农用化学品的基础。相较于非标记试剂，标记二氧化碳气体是成本最低（¹³CO₂、¹⁴CO₂）或最易制备（¹¹CO₂）的标记试剂，因此羧基化技术常成为引入碳同位素的理想方法。但与常规羧基化反应相比，使用标记二氧化碳的过程需考虑三点特殊因素：一是标记二氧化碳气体成本远高于非标记品，需最大化基于二氧化碳的产率；二是¹⁴CO₂具有放射性，优先选择计量比使用标记试剂以减少浪费，开发非气态二氧化碳替代物也可简化高危试剂操作，避免专用气体处理管路；三是¹¹CO₂半衰期仅20分钟，要求反应时间极短。近年来发展的碳同位素交换与二氧化碳转移反应可满足上述需求，是本综述的核心讨论对象。这两类过程可通过单步合成直接标记复杂羧酸，避免从头合成，减少废物产生与操作步骤；二氧化碳转移还可提供可在实验台称量的替代物，实现近定量掺入，是绿色实用的同位素标记方案。

碳同位素交换是将未标记羧酸官能团与标记二氧化碳气体置换得到标记羧酸，简化描述为羧酸先脱羧移除未标记羧基，活性中间体再与标记二氧化碳发生羧基化。该过程优势包括：同位素置换是引入标记的简单有效方式；可用于后期同位素标记，理论上可选择性标记复杂分子的羧酸基团而不影响分子其余结构，直接完成标记并避免冗长从头合成，提升过程绿色性；若碳同位素交换速率快，可用于¹¹C同位素标记。局限性在于需要过量标记二氧化碳才能实现高同位素富集——脱羧产生的中间体既可与释放的未标记二氧化碳反应（回到起始原料），也可与目标标记二氧化碳反应，因此需要过量标记二氧化碳推动交换平衡，但这会增加成本与废物产生；虽可通过回收过量未使用标记气体提升绿色性，但文献中此类案例极少；降低标记二氧化碳用量会导致同位素掺入率下降，若交换效率过低可能无法达到应用所需的同位素水平。

另一类讨论的策略是二氧化碳转移（也称二氧化碳穿梭），简化描述为含羧酸的分子脱羧释放二氧化碳，随后二氧化碳被另一物种捕获，经中间体转化得到目标羧基化产物，中间体还可同时作为碱或金属化试剂参与反应。本综述仅讨论等键型二氧化碳转移反应，即反应物断裂的化学键类型与产物形成的化学键类型一致，具体为试剂含C–CO₂键，产物也形成C–CO₂键，以便与碳同位素交换领域更好对比。相较于传统羧基化路径，二氧化碳转移的优势包括：使用稳定可称量的二氧化碳替代物，无需处理气体试剂，提升操作便捷性，还可避免高压装置与窒息性气体泄漏风险，省去同位素标记中常用的从标记碳酸钡释放¹⁴CO₂并经液氮冷凝的高真空转移步骤；可在实验台称量试剂，精准控制标记试剂用量，降低成本与废物；机制差异使转移反应的同位素掺入率通常更高（常为完全掺入）；除同位素标记外，该类方法也可作为通用羧基化反应，提供易操作的二氧化碳替代物。局限性在于需要预先制备羧基化试剂，增加合成步骤、成本与废物；¹¹C半衰期短，限制了其在¹¹C标记中的应用，但自动化工艺或可解决该问题；相较于直接使用二氧化碳气体，该过程的原子经济性更低，但在同位素标记场景中，操作便捷性与成本优势可抵消这些不足。

碳同位素交换反应

早期碳同位素交换研究

最早的二氧化碳介导热致碳同位素交换案例可追溯至1974年Szammer团队的研究，该工作首次明确将这类过程定义为同位素交换，报道了多种标记羧酸的合成，对应钠盐或钾盐为底物，产物收率高且同位素富集度普遍较好，尽管反应需要极高温度（280–440 °C）与高压（4 atm），仍为后续发展提供了重要启发。此后Parnes团队报道了芳基乙酸的¹⁴C标记策略，虽仅报道了单个交换案例，但其对碳同位素交换机制与概念的讨论为后续研究奠定了基础。

过渡金属促进的碳同位素交换

2018至2019年间，Audisio、Baran与Martin团队相继报道了过渡金属催化的碳同位素交换研究，推动了该领域的快速发展。Audisio团队开发了铜催化的芳香族与苯并吡喃酮衍生羧酸的碳同位素交换，需使用酸的铯盐以抑制竞争性质子脱羧，反应条件与已知铜促进芳香酸脱羧规律一致：需较高温度（>150 °C），邻位取代芳香底物反应性最优；因使用3当量标记二氧化碳，平衡最高富集度为75%；不同底物的同位素富集度存在差异，空间位阻更大的底物富集度略低；该方法已应用于普罗本西、氟甲喹等生物相关分子的后期¹³C与¹⁴C标记。Baran团队于2019年报道了镍介导的脂肪族羧酸碳同位素交换，利用N-羟基邻苯二甲酰亚胺衍生氧化还原活性酯作为羧酸活化策略，适用于伯、仲羧酸，不适用于叔羧酸，可实现多种药物相关底物的¹³C与¹⁴C标记，虽同位素富集度与比活较低，但仍可满足早期研发阶段需求。同年Martin团队开发了镍催化的羧酸衍生物碳同位素交换，实现了镍催化剂的催化量使用，同位素掺入率普遍高于此前报道，但仍难以实现稳定高值掺入；为解决该问题，团队开发了脱羧卤化与C–X羧基化串联的替代性形式二氧化碳交换路径，所有案例均可实现完全同位素掺入，但收率偏低；团队还展示了从对应芳基溴制备¹³C与¹⁴C标记苯甲酸的方法，并将该策略拓展至链行走羧基化反应：羧酸先转化为烷基溴，在镍催化下发生链行走过程，实现烷基链末端官能化，在¹³CO₂存在下可得到同位素富集的目标产物，虽收率相对较低，但提供了脂肪族与芳香酸的形式碳同位素标记新路径。

无过渡金属/热致碳同位素交换

2020年Audisio与Lundgren团队同步报道了苯乙酸的碳同位素交换研究，显著推进了该领域发展。两种方法均为将苯乙酸盐与标记二氧化碳在极性非质子溶剂中混合，差异在于Audisio团队使用铯羧酸盐与少量过量标记气体（3当量）在DMSO中反应，Lundgren团队使用钾羧酸盐与更大过量的标记二氧化碳在DMF中反应；Audisio团队还将底物拓展至¹⁴C与¹¹C交换，Lundgren团队的条件普遍得到更高同位素富集度，但代价是使用更多标记二氧化碳；两类方法中空间位阻更大的底物富集度更低，反应温度因底物而异：4-氰基苯乙酸在20 °C即可顺利交换，部分底物需加热至190 °C，通常更易稳定苄位负电荷的底物反应效率更高；苯乙酸结构是药物分子的常用骨架，两个团队均成功在多种药物分子上验证了该反应适用性。

机制研究认为，脱羧可产生苄基中间体直接与标记二氧化碳反应生成目标产物，也可能遵循Parnes提出的路径：苄阴离子先脱质子另一分子羧酸盐生成二烯醇盐，该中间体与标记二氧化碳捕获得到丙二酸衍生物，随后在质子源作用下脱羧，经质子化得到目标产物。

在此基础上，Lundgren、Rotstein团队进一步开发了氨基酸的碳同位素交换方法，将Boc保护的氨基酸与催化量对茴香醛、Cs₂CO₃及标记二氧化碳共热，可得到收率良好的蛋白源与非蛋白源标记氨基酸，同位素掺入率虽有波动，但足以满足ADME研究等应用需求，且产物可重复进行交换以提升富集度，该方法适用于¹³CO₂与¹⁴CO₂交换，针对半衰期仅20分钟的¹¹CO₂，可使用计量比苯甲醛，在10分钟内实现足够同位素掺入。机制研究表明该过程通过丙二酸衍生物路径进行：氨基酸首先与醛缩合形成亚胺，经互变异构（或脱质子）与羧基化得到亚氨基丙二酸衍生物，随后脱羧、水解得到标记氨基酸并再生醛催化剂。

针对氨基酸交换无法得到对映纯产物的局限，Lundgren、Derdau团队开发了手性醛促进的对映富集标记氨基酸合成策略，将醛促进的碳同位素交换与手性醛介导的氨基酸立体转化相结合，筛选得到最优手性醛，虽尝试使用催化量手性醛未获成功，但该方法仍实现了多种天然与非天然氨基酸的¹³C与¹⁴C标记，立体选择性优于此前的外消旋方法，对映体比例通常可达90:10以上，必要时可通过拆分得到高对映纯度产物。研究团队提出二氧化碳交换与立体诱导分步进行：首先手性醛与氨基酸缩合得到的亚胺经历类似前述的丙二酸衍生物路径交换，得到标记亚胺中间体，随后该中间体经非对映选择性脱质子与再质子化得到对映富集的中间体，水解后得到目标对映富集标记氨基酸。

光介导碳同位素交换

2021年Audisio团队与Lundgren、Rotstein团队同步报道了光氧化还原催化的碳同位素交换过程，通用条件为光氧化还原催化剂（4-CzIPN或4-CzBnBN）、碱（K₃PO₄或Cs₂CO₃）与极性非质子溶剂（DMF、DMA或DMSO），在蓝光照射下进行。研究发现反应条件下4-CzIPN会转化为4-CzBnBN，因此4-CzBnBN对复杂底物的交换更高效、副反应更少，Lundgren团队发现4-CzBnBN可实现¹¹C转移，而4-CzIPN无法实现该过程。相较于此前高达190 °C的热致方法，光催化过程可在室温下进行，两类团队均在多种具有生物活性的苯乙酸底物上验证了反应性，Audisio团队还实现了¹⁴CO₂交换；Lundgren团队证实该光催化过程反应速率远快于热致版本，可成功用于¹¹C同位素交换。

机制研究支持如下路径：碱性条件下羧酸先脱质子得到羧酸盐，经光氧化还原催化剂氧化得到羧基自由基，随后脱羧产生碳中心自由基，还原态光氧化还原催化剂向该自由基发生单电子转移得到亲核中间体，直接捕获标记二氧化碳得到目标产物，不同于热致过程中提出的丙二酸衍生物中间体路径。

此后Kong团队将该方法拓展至α-酮酸的间接形式碳同位素交换，使用硫缩酮酸为前体，底物适用范围与同位素掺入效率与此前光催化交换一致，成功制备了多种药物衍生物标记物，机制研究与前述光催化路径一致。团队后续进一步优化为直接的α-酮酸碳同位素交换，省去了硫缩酮的安装与脱除步骤，虽整体底物范围、收率与同位素富集度有所下降，但结合间接与直接两种路径，为标记α-酮酸提供了灵活方案；该过程无需外加光氧化还原催化剂，初步机制研究认为α-酮羧酸盐受光激发后，与基态α-酮酸发生单电子转移，中间体脱羧产生自由基，再经单电子转移得到酰基阴离子，捕获二氧化碳得到标记α-酮酯，基态α-酮酸得以再生维持催化循环。

二氧化碳转移反应

早期二氧化碳转移反应

最早的二氧化碳转移反应记录于1958年Raecke报道的苯甲酸钾歧化反应（也称Henkel或Raecke反应），生成对苯二甲酸盐与苯，常需350–500 °C高温与镉催化剂，苛刻条件限制了普适性，但可用于大宗化学品如对苯二甲酸、呋喃-2,5-二羧酸的制备；该过程机制尚未被充分研究，推测为加热促进苯甲酸盐脱羧得到阴离子中间体，该中间体脱质子另一分子芳香酸盐生成苯，同时中间体可捕获第一步脱羧释放的二氧化碳，但该过程常需额外加入加压二氧化碳，并非严格的二氧化碳转移过程。

烯烃加成路径的二氧化碳转移

Yu团队于2021年报道了氨基酸C–CO₂H键向活化烯烃双键的转移反应，可在温和条件下实现高效二氧化碳转移，适用于环状氨基酸与苯乙烯衍生物，也可拓展至天然氨基酸衍生物与其他烯烃，成功在多种药物衍生物上验证反应性，使用标记氨基酸可制备对应标记产物，为同位素标记提供了潜在路径。机制研究支持其为光氧化还原催化过程：羧酸盐被激发态光氧化还原催化剂氧化得到羧基自由基，脱羧产生烷基自由基，加成到烯烃双键得到新的自由基物种，经单电子转移给还原态光氧化还原催化剂得到阴离子中间体，捕获原位生成的二氧化碳后经质子化得到目标产物。

脱质子路径的二氧化碳转移

Perry、Yorimitsu团队开发了三苯乙酸的盐作为通用二氧化碳转移试剂，可将二氧化碳转移至（杂）芳烃、炔烃与胺类底物，使用标记试剂可实现部分生物相关分子的同位素标记，所有标记产物均具有高同位素富集度，是该策略相较碳同位素交换的核心优势；该试剂可同时作为碱与二氧化碳来源，被称为双功能试剂。机制研究表明，试剂先脱羧产生二氧化碳与强碱三苯甲基阴离子，可脱质子pKa≤30.6（DMSO中）的底物，中间体捕获原位生成的二氧化碳，经烷基化得到羧基化产物。

基于该工作，Kong团队开发了苯甲醛衍生二噻烷与甲苯衍生物的二氧化碳转移反应，兼容多种官能团，可拓展至多种药物衍生物标记，同位素掺入率普遍较高，机制与前文脱质子路径一致。Shigeno团队开发了硅基二氧化碳转移试剂，用于（杂）芳烃与苄位C–H羧基化，反应生成的碱（t-BuOCs）碱性强于三苯甲基铯，有望拓展底物范围，使用标记试剂可制备标记化合物，需CsF与18-冠-6促进反应，机制为CsF使试剂脱硅得到二氧化碳与活性碱，后续步骤与前述脱质子路径一致。

Perry、Kong团队近期开发了酚类的Kolbe–Schmitt型羧基化反应，克服了该类反应长期存在的高温高压限制：使用铯盐羧基化试剂（部分情况为钾盐）时可实现独特对位选择性，钠盐试剂则得到与传统Kolbe–Schmitt反应一致的邻位羧基化，但收率较低；该方法可制备多种取代4-羟基苯甲酸，仅当对位被占据或位阻较大时出现邻位羧基化，因可使用近计量比羧基化试剂，为¹³C标记的4-羟基苯甲酸衍生物提供了实用高效的路径。

Perry与Kong团队同期报道了二氧化碳转移在吲哚区域发散官能化中的应用：低温（40–50 °C）与1.1当量羧基化试剂条件下发生N–H羧基化，高温（120–140 °C）与2.0–2.2当量羧基化试剂条件下发生C3–H羧基化，钾盐与铯盐三苯乙酸盐的反应性无显著差异，两类团队均展示了该方法在吲哚底物的N–H/C3–H可切换羧基化、后期¹³C标记与生物相关化合物羧基化中的应用，机制为三苯甲基阴离子生成后，低温低当量试剂条件下脱质子吲哚得到N–H羧基化产物，高温高当量试剂条件下实现C3–H羧基化。

脱羧金属-卤素交换路径的二氧化碳转移

此前报道的二氧化碳转移试剂均通过脱质子-羧基化序列实现反应，Perry、Yamazaki团队进一步开发了（杂）芳基卤化物的C–X羧基化反应，适用于杂芳基溴或碘，氯代物无反应性。机制研究中试剂同样作为二氧化碳与金属化试剂的双重来源，核心突破是金属化中间体通过金属-卤素交换而非脱质子生成。该反应的特征包括：羧基化位点由C–X键位置决定；耐受传统金属-卤素交换不兼容的醛、酮、酰胺、烷基氯与腈等官能团；可实现部分生物相关分子的同位素标记，如依度沙班前体；团队还展示了形式碳同位素交换应用：先将药物非布索坦转化为芳基溴，再经标准C–X羧基化条件得到标记产物。

结论

近年来碳同位素交换与二氧化碳转移反应已成为羧基化领域的高效策略，推动了高效碳同位素标记工艺的发展。本综述系统梳理了从早期研究到最新进展的成果，明确了两类策略的优势与局限性。两类领域的新反应性拓展持续推动羧基化技术发展，为满足制药与农用化学品领域对碳同位素标记的核心需求，仍需进一步提升两类反应的普适性与可靠性：尤其是拓展二氧化碳转移在复杂分子后期官能化中的应用；提升碳同位素交换的稳健性，当前许多案例化学收率偏低，即使同位素掺入率达标；两类过程都需更适配¹¹C同位素标记——二氧化碳转移目前受限于试剂制备与¹¹C短半衰期，自动化工艺或可突破该限制；碳同位素交换虽已有¹¹CO₂掺入案例，但摩尔活度偏低，根源在于标记与未标记二氧化碳的竞争羧基化特性，开发更快反应速率与更高交换度的解决方案将显著提升其适用性。期望本综述能帮助研究者理解两类策略的优势与局限，在规划羧基化或碳同位素标记反应时优先考虑这些路径。