PSMA PET时代根治性前列腺切除术后PSA持续阳性（PSA Persistence）的再评估：挽救性放疗前重新考量危险因素

《Radiotherapy and Oncology》：PSA persistence in the PSMA PET era: reassessing a risk factor after radical prostatectomy

　　

背景与目的：既往系统综述表明根治性前列腺切除术（Radical Prostatectomy, RP）后前列腺特异性抗原持续阳性（PSA Persistence，定义为RP后最低PSA ≥0.1 ng/ml）与不良预后相关，但纳入研究均未在挽救性放疗（Salvage Radiotherapy, SRT）前行前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（Prostate-Specific Membrane Antigen Positron-Emission Tomography, PSMA-PET/CT），而PSMA-PET对淋巴结及远处微转移检出敏感性显著提高。因此PSA持续阳性究竟系独立不良预后因素，还是反映更晚期肿瘤负荷尚不清楚。研究人员旨在PSMA-PET分期人群中比较PSA持续阳性与生化复发（Biochemical Recurrence, BR）患者的肿瘤特征及生存结局，重评估PSA持续阳性在PSMA-PET时代的预后价值。 材料与方法：研究人员采用多中心回顾性数据库，纳入11个中心行PSMA-PET分期并行SRT的前列腺癌患者1222例，排除无PSA持续/复发信息者后最终1188例（PSA复发865例，PSA持续阳性323例），评估PSA持续阳性对总生存（Overall Survival, OS）、无转移生存（Metastasis-Free Survival, MFS）及生化无进展生存（Biochemical Progression–Free Survival, BPFS）的影响。 结果：中位随访31.0个月。PSMA-PET显示PSA复发组局部复发检出率更高（43.5% vs 30.0%, p=0.01），PSA持续阳性组淋巴结失败更多（40.6% vs 30.5%, p<0.001）。单变量分析中PSA复发组3年BPFS（71.5% vs 63.0%, p=0.033）及MFS（83.0% vs 78.0%, p=0.049）优于PSA持续阳性组；多变量分析校正PSMA-PET发现（局部复发/淋巴结转移/PET阴性）后，两组间BPFS（p=0.738）、MFS（p=0.826）及OS（p=0.730）均无显著差异。 结论：传统认为PSA持续阳性预示更差预后的观点在PSMA-PET引导下需重新考量。本研究虽未能定论其完全失去预后意义，但提示历史不良结局部分归因于更高肿瘤负荷及隐匿转移未被检出，PSMA-PET早期识别并引导个体化强化治疗可能抵消其劣势。随PSMA-PET普及，其检测隐匿病灶能力将更好地指导个体化治疗决策。

论文解读：《PSMA PET时代根治性前列腺切除术后PSA持续阳性（PSA Persistence）的再评估：挽救性放疗前重新考量危险因素》

研究背景与立项依据

根治性前列腺切除术（Radical Prostatectomy, RP）后前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen, PSA）未降至 undetectable 水平或术后即刻≥0.1 ng/ml被定义为PSA持续阳性（PSA Persistence），既往大量回顾性及一项前瞻性研究、系统综述和meta分析均将其视为生化复发（Biochemical Recurrence, BR）之外独立的不良预后因子，与更差的无病生存及肿瘤特异性死亡相关。然而上述证据均建立在传统影像学（CT/骨扫描）或仅凭PSA监测基础上，患者术前行前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（Prostate-Specific Membrane Antigen Positron-Emission Tomography, PSMA-PET/CT）进行精准分期者为零。PSMA-PET对盆腔淋巴结微转移及远处转移敏感性显著优于常规影像，既往"PSA持续阳性预后差"的人群中可能混入了因隐匿淋巴结或远处转移未被发现而接受不足够挽救性放疗（Salvage Radiotherapy, SRT，仅照射前列腺床、未联用雄激素剥夺疗法 Androgen Deprivation Therapy, ADT 或未行盆腔淋巴结照射 Elective Lymph Node Radiotherapy, ELN）导致治疗不足的病例。因此尚不清楚PSA持续阳性本身是否为独立危险因素，抑或其不良结局主要由更高的实际肿瘤负荷（更高级病理分期、更高ISUP分级、pN1比例及隐匿转移）所驱动。本研究由德国乌尔姆大学医院等多中心联合开展，首次在经PSMA-PET分期并行SRT的前列腺癌队列中对比PSA持续阳性与典型生化复发（PSA Recurrence：RP后曾降至<0.1 ng/ml后再次上升）患者的PSMA-PET病灶分布模式及校正PET所见后的长期生存差异，以重评估PSA持续阳性在PSMA-PET时代的独立预后意义。本文发表于《Radiotherapy and Oncology》。

主要研究方法概述

研究人员构建多中心回顾性登记数据库，纳入2013年8月至2020年6月于德、意、澳、瑞、塞浦路斯共11个中心接受⁶⁸Ga-PSMA-11或¹⁸F-PSMA-1007行PSMA-PET/CT分期、排除远处转移及SRT前已用ADT者，最终1188例符合分析条件（PSA复发865例，PSA持续阳性323例，定义：RP后至少6周最低PSA ≥ 0.1 ng/ml）。所有患者接受SRT（靶区及剂量依中心及PET结果个体化制定，PET阳性淋巴结加量、cN1行盆腔淋巴引流区照射，部分cN0且PSA>0.5 ng/ml或ISUP≥3联用ADT）。主要终点为生化无进展生存（Biochemical Progression–Free Survival, BPFS：SRT结束至SRT后生化复发定义——SRT后最低PSA + 0.2 ng/ml、全因死亡或末次随访取先发生者）、无转移生存（Metastasis-Free Survival, MFS）及总生存（Overall Survival, OS）。生存分析采用Kaplan–Meier法（log-rank检验）及Cox比例风险模型，单变量筛选P<0.1变量入多变量模型，并做PSA持续阳性与ELN/ADT/PSMA-PET发现的互作检验，以及按PET阴性、PET阳性亚组、cN0/cN1分层分析。

研究结果

患者基线特征（Patient Characteristics）

PSA持续阳性组初始PSA>20 ng/ml比例更高（15.8% vs 9.9%）、pT3b比例更高（33.7% vs 17.2%）、pN1比例更高（23.8% vs 12.7%）、R1切除率更高（39.6% vs 29.7%）、ISUP 3–5级占比更高（72.8% vs 59.9%）及SRT前PSA > 0.5 ng/ml更常见（53.6% vs 36.2%），差异均有统计学意义（均p<0.001）。提示PSA持续阳性患者整体具备更高危初治病理特征。

PSMA-PET发现分布

PSMA-PET显示PSA复发组局部复发（瘤床）检出率显著高于持续阳性组（43.5% vs 30.0%, p=0.01），而PSA持续阳性组淋巴结失败（Nodal Failure）检出率更高（40.6% vs 30.5%, p<0.001），印证持续阳性组潜在更高腺外及淋巴结负荷。PET阴性率在持续阳性组略高（33.9%中分别分配，持续组约59% N0，复发组约69.5% N0）。

治疗特征（Treatment Characteristics）

PSA持续阳性组更少接受前列腺床高剂量（≥70 Gy）（21.1% vs 39.5%, p<0.001），但更常接受盆腔淋巴结照射（50.7% vs 39.7%, p<0.001）及联用ADT（53.9% vs 26.4%, p<0.001），体现临床实践中对持续阳性患者已倾向治疗升阶。

生存分析—整体队列（Kaplan–Meier & Cox Regression）

单变量分析：PSA复发组3年BPFS较优（71.5% vs 63.0%, p=0.033, HR 1.27），3年MFS亦较优（83.0% vs 78.0%, p=0.049, HR 1.37）；OS无差异（99.7% vs 98.7%, p=0.566）。

多变量分析校正年龄、初始PSA、pT、pN、R状态、ISUP评分、PSA倍增时间、SRT前PSA值、放疗剂量、PSMA-PET局部/淋巴结失败发现、是否行ELN及ADT后：PSA持续阳性与PSA复发相比，对BPFS（p=0.738, HR 1.028, 95%CI 0.788–1.342）、MFS（p=0.826, HR 1.045, 95%CI 0.665–1.643）及OS（p=0.730, HR 1.234, 95%CI 0.374–4.071）均无显著性差异。表明控制肿瘤真实范围（PSMA-PET所见）及其他高危病理因素后，PSA持续阳性本身并非独立预后因子。

PSMA-PET阴性及阳性亚组分析

PET阴性亚组：PSA持续阳性与复发组3年BPFS（70.2% vs 73.1%, p=0.592）、MFS（80.4% vs 88.0%, p=0.066）及OS均无差异。

PET阳性（局部及/或淋巴结）亚组：单变量PSA复发组3年BPFS优于持续阳性组（71.3% vs 59.4%, p=0.025），但多变量校正后差异消失（p=0.824）。MFS与OS两亚组均无差异。

按cN状态及ELN/ADT应用的分层与交互分析

cN0未行ELN亚组：PSA持续阳性MFS劣于PSA复发（p=0.029, HR 1.816），提示若未针对隐匿高负荷给予盆腔照射则持续阳性劣势显现；BPFS在此亚组无差异。cN1接受ELN照射亚组：两组BPFS及MFS均无差异。

交互作用检验：全队列中PSA持续阳性与ELN（p=0.014 for MFS）、ADT（p=0.005 for MFS, p=0.014 for BPFS）存在显著交互——未给ELN者PSA持续阳性MFS更差（HR=2.036），给ELN后无差异（HR=0.911）；未用ADT者BPFS更差（HR=1.656），用ADT后无差异（HR=0.908）。cN0患者中ELN与PSA持续阳性对MFS交互显著（p=0.040），未行ELN者MFS更差（HR=2.103），行ELN后无差异（HR=0.510）。说明历史上PSA持续阳性的不良结局部分可被PSMA-PET引导的治疗升阶（盆腔淋巴结照射+适时ADT）抵消。

讨论与结论总结

传统报道中RP后PSA持续阳性患者SRT后结局较差，很可能反映既往未检出隐匿淋巴结/远处转移致治疗不足（仅前列腺床照射、少联用ADT）。本研究发现PSA持续阳性患者具更高危原发肿瘤特征（更高pT、pN1、ISUP分级、R1率）及更多PSMA-PET阳性淋巴结转移，但在PSMA-PET精准分期并依此个体化施予盆腔照射及ADT后，校正PET所见的多变量模型显示PSA持续阳性和经典生化复发患者BPFS、MFS及OS均无独立差异。此外交互分析提示当未给予ELN或ADT时持续阳性者MFS偏劣，强化治疗后差异消失，支持"治疗升阶可补偿原本较差预后"假说。作者指出本研究为回顾性、ADT持续时间缺失、随访中位仅31个月、PSA持续定义未要求连续升高可能存在一过性升高误判、未记录淋巴结受累数目及多中心治疗异质性等局限。结论翻译如下：

Conclusion（原文结论汉译）

根治性前列腺切除术后PSA持续阳性传统被视为预后更差的标志，考虑到影像学敏感性的进步需对其重新评估。虽然本研究未能最终判定PSA持续阳性是否完全丧失预后价值，但其历史较差预后有可能通过PSMA PET/CT对隐匿病灶的早期局灶检出及相应治疗升阶而被抵消。随着PSMA-PET更广泛普及，其发现隐匿病变的能力将有助于指导个体化治疗决策。