托珠单抗对院外心脏骤停后中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的影响及其预后价值

《Resuscitation Plus》：Effects of tocilizumab on neutrophil gelatinase-associated lipocalin following out-of-hospital cardiac arrest, and its prognostic value

　　

背景：早期风险评估对于院外心脏骤停（OHCA）的昏迷幸存者至关重要，以便及时分配资源和启动干预措施。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是一种在嗜中性粒细胞和肾小管中发现的炎症生物标志物，其检测肾损伤的时间早于肌酐。目的：评估使用托珠单抗（tocilizumab）抑制白细胞介素-6（IL-6）对OHCA昏迷幸存者中NGAL水平的影响。研究人员还评估了NGAL在预测连续肾脏替代治疗（cRRT）需求和全因死亡率方面的预后价值。方法：这是一项IMICA试验的子研究，该试验是一项随机对照试验，包括80名来自OHCA的昏迷成年幸存者，他们被随机分配接受托珠单抗或安慰剂输注。从入院后0至72小时连续测量NGAL、损伤严重程度、炎症和器官损伤的标志物。采用受试者工作特征曲线下面积（AUC_ROC）评估NGAL对cRRT使用和180天死亡率的预测能力。结果：在0至72小时，托珠单抗组与安慰剂组之间的NGAL水平无差异。入院时，NGAL预测cRRT需求的AUC_ROC为0.76，数值上优于嗜中性粒细胞（AUC_ROC=0.62；p=0.20 vs. NGAL）和肌酐（AUC_ROC=0.70；p=0.48），但差异无统计学显著性。NGAL预测死亡的AUC_ROC为0.75，显著优于肌酐（AUC_ROC=0.54；p<0.01）和嗜中性粒细胞（AUC_ROC=0.52；p<0.01），并数值上优于入院乳酸（AUC_ROC=0.66；p=0.27）。结论：托珠单抗未影响OHCA昏迷幸存者的NGAL水平。入院时的NGAL水平可预测cRRT的使用和180天死亡率。临床试验注册：该试验在clinicaltrials.gov注册（NCT03863015）。

**论文解读：托珠单抗对院外心脏骤停后中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的影响及其预后价值**

**研究背景与问题**

院外心脏骤停（OHCA）的昏迷幸存者常因心脏骤停后综合征面临高死亡风险，其特征是免疫通路激活和炎症介质（如白细胞介素-6，IL-6）释放，导致组织低灌注和多器官衰竭。其中，急性肾损伤（AKI）是常见并发症，许多患者需要连续肾脏替代治疗（cRRT），且AKI与不良预后密切相关。目前，临床上缺乏可靠的早期预测指标来评估AKI、死亡率和神经功能结局。传统生物标志物血清肌酐在肾损伤后数天才升高，因此寻找更早期、更灵敏的指标至关重要。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是一种存在于嗜中性粒细胞和肾小管的糖蛋白，可在肾损伤后2-4小时内升高，比肌酐更早预测AKI。然而，NGAL也受全身炎症的影响。托珠单抗是一种IL-6受体抑制剂，可能通过抑制炎症通路影响循环NGAL水平，但这一效应在OHCA后尚未被评估。基于此，研究人员开展了本研究，旨在评估托珠单抗对OHCA昏迷幸存者NGAL水平的影响，并探究入院NGAL对cRRT需求和180天全因死亡率的预后价值。该论文发表在《Resuscitation Plus》。

**主要关键技术方法**

本研究为IMICA试验（一项单中心随机对照试验）的子研究，样本队列来源于丹麦哥本哈根大学医院Rigshospitalet。共纳入80名成年OHCA昏迷幸存者（2019年3月至12月），随机分配至托珠单抗（8 mg/kg，最大800 mg）或安慰剂组。主要技术方法包括：1）生物标志物测量：在入院后0、24、48、72小时采集血浆，使用NGAL Test? Reagent Kit（BioPorto Diagnostics A/S，丹麦）在Roche Cobas 6000 C501上测定NGAL浓度；同时测量肌酐、嗜中性粒细胞、IL-6、乳酸、心肌肌钙蛋白T（TnT）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和神经丝轻链（NfL）。2）统计学分析：采用受试者工作特征曲线下面积（AUC_ROC）评估NGAL对cRRT使用和180天死亡率的预测能力，并与肌酐、嗜中性粒细胞等指标比较；使用Spearman秩相关（r_s）分析入院NGAL与其他损伤标志物及序贯器官衰竭评估（SOFA）评分的相关性。

**研究结果**

**1. 预测cRRT使用**
在ICU住院期间，13名患者（16%）需要cRRT。与未使用cRRT的患者相比，cRRT组在所有时间点（0-72小时）的NGAL水平均显著升高（所有p<0.01）。入院NGAL预测cRRT需求的AUC_ROC为0.76（95% CI: 0.60-0.93），数值上优于嗜中性粒细胞（AUC_ROC=0.62；p=0.20）和肌酐（AUC_ROC=0.70；p=0.48），但差异无统计学显著性。

**2. 预测180天死亡**
28名患者（35%）在180天内死亡。与非幸存者相比，幸存者所有时间点的NGAL水平均显著更低（所有p<0.001）。入院NGAL预测180天死亡的AUC_ROC为0.75（95% CI: 0.63-0.86），显著优于入院肌酐（AUC_ROC=0.54；p<0.01）和嗜中性粒细胞（AUC_ROC=0.52；p<0.01），数值上优于乳酸（AUC_ROC=0.66；p=0.27）和IL-6（AUC_ROC=0.66；p=0.23），但与自主循环恢复时间（time-to-ROSC）相当（AUC_ROC=0.76；p=0.80）。

**3. 预测cRRT使用或180天死亡的复合终点**
入院NGAL预测复合终点的AUC_ROC为0.73（95% CI: 0.61-0.84），显著优于肌酐（AUC_ROC=0.56；p<0.05）和嗜中性粒细胞（AUC_ROC=0.55；p<0.05），数值上优于IL-6（AUC_ROC=0.66；p=0.31），但与time-to-ROSC无显著差异（AUC_ROC=0.75；p=0.77）。

**4. NGAL与器官损伤标志物及临床状态的相关性**
入院NGAL与time-to-ROSC、平均0-72小时TnT、肌酐、NSE、NfL及SOFA评分均呈中等程度相关（r_s介于0.3-0.7），提示NGAL不仅反映肾损伤，还反映整体缺血再灌注损伤的严重程度。嗜中性粒细胞与这些变量无显著相关。

**讨论与结论**

讨论部分指出：托珠单抗未影响OHCA后NGAL水平，可能原因包括NGAL的释放来源多样（除嗜中性粒细胞外，肾脏、肝脏、肺等组织也释放），且IL-6通路与NGAL调控之间的直接联系尚未明确；此外，托珠单抗组中接受cRRT的患者比例更高（26% vs. 7.3%），可能掩盖了托珠单抗对NGAL的潜在影响。NGAL在cRRT组和死亡组中均显著升高，提示其可能作为整体疾病严重程度（而非单纯肾损伤）的预后标志物。入院NGAL预测cRRT的效能与肌酐相当，但预测死亡的效能显著优于肌酐和嗜中性粒细胞，与time-to-ROSC相当。NGAL与多种器官损伤标志物和SOFA评分的相关性进一步支持其作为多模式早期风险评估指标的价值。研究局限性包括单中心、小样本、二次分析、cRRT启动受临床实践影响、NGAL从冷冻样本测量等。结论翻译如下：

结论：托珠单抗（一种OHCA后炎症反应的强效抑制剂）未影响NGAL水平。NGAL对cRRT使用和死亡显示出中等的预测效能。对于预测ICU中cRRT的使用，入院NGAL显著优于嗜中性粒细胞，数值上优于肌酐（但未达统计学显著性）。然而，NGAL水平可能既反映肾损伤也反映炎症活动；对于预测死亡，入院NGAL显著优于肌酐和嗜中性粒细胞。