综述：急性早幼粒细胞白血病中的凝血功能障碍：我们能否更好地预测和预防严重出血？

《Thrombosis Research》：Coagulopathy in acute promyelocytic leukaemia: Can we better predict and prevent catastrophic bleeding?

　　

Dawn Swan|Takayuki Ikezoe|Anna Falanga|Radhika Gangaraju|Jecko Thachil

澳大利亚维多利亚州墨尔本奥斯汀健康中心血液科

摘要

急性早幼粒细胞白血病是急性髓系白血病的一种特殊类型，其特点是严重的凝血功能障碍。总体而言，该病的预后良好，全反式维甲酸和三氧化二砷治疗方案的出现显著改善了患者的治疗效果。然而，尽管有了这些进展，由凝血功能障碍和严重出血导致的早期死亡仍然是一个重大挑战，近几十年来这一状况并未出现明显改善。

在本文中，我们探讨了这一问题的严重程度、潜在的发病机制，并试图评估出血和死亡风险。我们分析了针对白血病本身的治疗在管理凝血功能障碍中的作用，同时讨论了目前关于输血方案的共识建议以及支持这些建议的证据。此外，我们还探讨了粘弹性检测在这一领域未来的应用潜力以及当前亟待解决的关键研究问题。

引言

急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病中的一种独特类型，约占所有病例的10%。这是一种较为罕见的疾病，美国每年的发病率约为1500例[1]。APL是由t(15;17)平衡易位引起的，这种易位会生成PML-RARα融合致癌蛋白[2]，这也是我们在本文中所指的类型[3]、[4]。1995年，美国食品药品监督管理局批准使用全反式维甲酸（ATRA），随后三氧化二砷（ATO）治疗方案也被引入，这些疗法显著提升了APL患者的生存率，对于那些在开始诱导治疗后的30天内没有因早期死亡而去世的患者，其10年总生存率可高达80%[5]、[6]。导致早期死亡的常见原因包括出血（HED）和分化综合征（DS），后者通常与细胞在摄入ATRA后释放细胞因子有关。分化综合征的表现包括发热、低血压、肾功能衰竭、毛细血管渗漏、外周水肿、肺浸润和积液等[7]。虽然与分化综合征相关的早期死亡发生率有所下降，但由出血引发的早期死亡发生率并未出现类似改善[5]、[8]。

大多数APL患者会出现出血症状，最常见于皮肤或黏膜部位[9]。2005年至2025年间，关于HED的报道发生率在5%到约15%之间不等（见表1）[8]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]。近年来，HED的发生率并未出现明显下降，但由于研究之间的差异性，结果比较存在一定局限性。此外，由于纳入的研究中临床状况不佳的参与者较少，以及一些患者因早期出血死亡而未能进入研究，实际发生率可能被低估。此外，HED和出血的定义也存在差异，这也可能影响数据的准确性。颅内出血和肺出血被认为是导致HED的大多数原因。在1996年至2005年间参与的LPA96和LPA99研究中，共有732名患者，其中37例出现HED，其中65%由颅内出血引起，32%为肺出血，还有1例死于胃肠道出血[12]。一项针对1974年至2022年间参与研究的54,923名患者的大规模荟萃分析显示，早期死亡发生率为12%，其中57%由出血引起。颅内出血占严重出血病例的61%，相关死亡率为64%，而肺出血和胃肠道出血分别占34%，相关死亡率为46%[31]。虽然HED可能发生在治疗开始后的30天内，但大约60–70%的病例会在第一周内发生，中位时间为5天[11]、[32]、[33]。

章节节选

APL中出血的病因

APL患者出血倾向的根源在于纤溶系统的紊乱。最初人们认为这是继发性纤溶作用的结果，即弥散性血管内凝血的后果。由于PML-RARα融合转录本对组织因子启动子的异常激活，APL细胞会大量表达促凝性的组织因子[34]。组织因子会激活因子VII，进而促使凝血酶生成、纤维蛋白产生，同时也会消耗体内的凝血物质。

出血的风险因素——能否识别高风险患者？

多项研究报道了HED或严重出血的发生率以及相关的风险因素（见表1）。目前，我们还没有一种公认的方法来预测新诊断和复发的APL患者的出血风险。白细胞计数升高是被认为与严重出血和HED最相关的风险因素，多项研究显示，当白细胞计数达到≥20–30×10⁹/l或更高时，出血风险会增加[10]、[11]、[15]、[20]、[23]、[24]（见表1）。这一现象其实并不意外，因为

利用粘弹性检测进行风险预测

另一种评估出血风险的方法是使用粘弹性检测。目前相关数据还比较有限，但有一些研究小组已经分析了APL患者通过粘弹性检测所反映出的止血功能变化。有一组研究人员纳入了61名患者，其中50名患者接受了血栓弹性测定试验，另外还进行了常规凝血功能检测、血小板计数以及一系列更全面的凝血参数检测。有11名患者被排除在外，其中2人在48小时内死亡。

针对APL的特异性治疗

研究表明，开始使用全反式维甲酸的时间与HED的发生风险及不良预后之间存在关联[62]、[63]。早期关于全反式维甲酸的临床研究显示，凝血功能的异常会迅速得到纠正，这是治疗有效的初步迹象，同时未成熟的早幼粒细胞也会开始分化[64]。全反式维甲酸使用后4–8天内，诸如凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原片段以及D-二聚体水平等反映高凝状态的指标就会下降[65]。全反式维甲酸还能降低APL细胞的活性。

CRediT作者贡献说明

Dawn Swan：文章撰写——综述与编辑，文章撰写——初稿。 Takayuki Ikezoe：文章撰写——综述与编辑。 Anna Falanga：文章撰写——综述与编辑。 Radhika Gangaraju：文章撰写——综述与编辑。 Jecko Thachil：文章撰写——综述与编辑，方法学设计，概念构思。

利益冲突声明

DS没有利益冲突。TI曾因在旭化成制药公司举办讲座而获得报酬。AF在Regeneron和Leo-Pharma公司的顾问委员会任职。RG获得了Sanofi、美国血栓微血管病联盟以及Ricordati的研究资助。RG还曾担任Sanofi、第二医学博士公司和诺华公司的顾问。JT没有利益冲突。

致谢

RG获得了NHLBI和美国血液学会的研究资助。