《Lung Cancer》：Rechallenge with zongertinib after trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant lung cancer: A case report
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1例65岁男性晚期肺腺癌患者在完成标准治疗后，基于血液样本接受了综合基因组谱检测，结果检出HER2突变。HER2-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）zongertinib取得部分缓解；然而肿瘤随后进展，遂于22个月后再次进行活检。重复活检显示HER2蛋白表达及HER2
1例65岁男性晚期肺腺癌患者在完成标准治疗后，基于血液样本接受了综合基因组谱检测，结果检出HER2突变。HER2-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）zongertinib取得部分缓解；然而肿瘤随后进展，遂于22个月后再次进行活检。重复活检显示HER2蛋白表达及HER2扩增，治疗因此转换为抗体-药物偶联物（ADC）曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd），并获得肿瘤缩小。治疗17个月后，对增大的肿瘤进行活检显示HER2蛋白表达下降且HER2扩增消失，而HER2突变仍然存在。基于上述结果，再次给予zongertinib治疗，并获得成功。本病例报告强调了基于序贯活检的分子重评估价值，并支持在生物标志物动态演变的HER2突变型疾病中，采用TKI与ADC循环式治疗的潜在作用。
本文发表于《Lung Cancer》，以1例HER2突变阳性晚期肺腺癌患者的长期治疗经过为核心，围绕HER2靶向治疗耐药后的再评估与再挑战策略展开。研究背景在于，HER2突变阳性肺癌在非小细胞肺癌中占比很低，但随着分子分型和靶向治疗的发展，这一亚群已成为精准治疗的重要对象。目前，针对HER2异常的代表性治疗包括小分子HER2-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）zongertinib，以及抗体-药物偶联物（ADC）曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）。尽管这两类药物均显示出较高应答率，但获得性耐药仍是临床中的关键难题，特别是不同HER2靶向药物之间如何序贯使用、在何种分子背景下进行再挑战，现有证据仍然有限。因此，本研究开展的意义在于通过真实病例揭示：在HER2驱动肺癌中，肿瘤分子特征并非静态不变，重复活检与动态分子重评估可能直接影响后续药物选择，并改善患者获益。
病例显示，患者为65岁男性，初诊时因活动后呼吸困难就诊，病理证实为肺腺癌，并伴右髂骨转移，临床分期为cT2aN3M1b，IV A期。PD-L1蛋白表达为1–24%。初始可检测驱动基因EGFR、ALK、ROS1和BRAF均为阴性。患者依次接受含铂化疗联合免疫治疗，以及后续多线标准治疗，但疾病持续进展。在组织样本不足以进行组织基础检测的情况下，研究人员采用FoundationOne? Liquid CDx对血液样本进行综合基因组分析，发现HER2 exon 20 A775_G776insYVMA插入突变。基于此，患者进入Beamion Lung-1研究接受zongertinib治疗，获得部分缓解，并取得9个月无进展生存期（PFS）。尽管后续出现进展，临床上因仍判断存在获益而继续维持一段时间。待原发灶明确进展后，再次活检发现HER2蛋白高表达并存在HER2扩增，遂改用T-DXd治疗，再次获得部分缓解，PFS为12个月。其后肿瘤再次进展，重复活检显示HER2蛋白表达降低、HER2扩增消失，但HER2 exon 20插入突变持续存在。经过细胞毒化疗过渡后，研究人员再次给予zongertinib，1个月内即观察到明显肿瘤缩小，提示再挑战有效。
研究人员为开展本研究主要使用了以下关键技术方法：首先，结合临床影像学与病理学完成疾病诊断及疗效随访，包括胸部影像评估肿瘤负荷变化。其次，在不同治疗阶段实施重复肿瘤活检，对原发病灶进行病理和分子层面的动态评估。再次，应用液体活检综合基因组检测（FoundationOne? Liquid CDx）、肿瘤组织基因检测平台Oncomine Precision Assay及LC-SCRUM-TRY进行突变与拷贝数改变分析；同时采用免疫组织化学（IHC，利用抗体检测组织蛋白表达）评估HER2蛋白表达水平。样本来源包括血液样本及原发肺病灶重复活检组织。
在研究结果部分，论文依照病例进程与讨论逻辑，呈现了多个关键发现。
Introduction
研究首先指出，HER2突变阳性肺癌较为罕见，在非小细胞肺癌中仅占很小比例。尽管T-DXd和zongertinib均已显示较高缓解率，但耐药后的处理方案、最佳序贯顺序以及是否可再挑战，均缺乏充分临床证据。该病例的价值正是在于为这些实际临床问题提供可参考的经验。
Case presentation
病例部分系统展示了患者完整的多线治疗历程。研究人员通过常规分子检测未发现常见驱动基因异常，患者在一线至四线标准治疗后均发生疾病进展。随后通过血液综合基因组检测发现HER2 exon 20 A775_G776insYVMA突变，提示存在可靶向的HER2驱动事件。接受zongertinib后患者达到部分缓解，说明该突变对HER2-TKI具有敏感性。首次zongertinib耐药后，重复活检与组织分子检测发现除HER2插入突变外，还存在HER2扩增及HER2蛋白高表达，因此转用T-DXd并再度获得显著疗效，表明在HER2蛋白高表达和基因扩增背景下，ADC可继续发挥抗肿瘤作用。其后在T-DXd耐药时，重复活检显示HER2蛋白表达下降、HER2扩增消失，但HER2突变保留，提示肿瘤的HER2生物学特征发生改变。在这一分子重评估基础上重新启用zongertinib，再次观察到快速肿瘤缩小，支持了再挑战策略的合理性。
Discussion
讨论部分围绕两次关键的分子重评估展开。首先，研究人员指出，在zongertinib耐药后给予T-DXd之前进行活检，发现HER2蛋白高表达与HER2扩增。这一结果提示ADC中的抗HER2抗体部分仍可有效识别并结合肿瘤细胞表面的靶点，为T-DXd后续成功提供了生物学基础。论文结合既往研究指出，HER2-TKI可能通过减少受体泛素化而提高HER2表达，进而增加细胞表面失活HER2分子数量，促进ADC内化。该病例中的表现与这一机制相符。与此同时，研究人员还在该阶段检测到FGFR3扩增，但文中明确指出，目前尚无充分证据证明FGFR3扩增是此类分子靶向治疗耐药机制，因此仅提示其存在，未作进一步推断。
其次，研究人员强调，在T-DXd耐药后再次活检具有决定性意义。免疫组织化学结果显示HER2蛋白表达减弱，而Oncomine Precision Assay和LC-SCRUM-TRY检测显示HER2 exon 20插入突变依旧存在，但HER2扩增不再检出。由此可见，尽管ADC依赖的HER2蛋白表达和扩增背景减弱甚至消失，驱动肿瘤生长的HER2突变却仍然保留。这一变化为再次采用直接抑制HER2激酶活性的zongertinib提供了依据。论文同时联系既往文献指出，HER2定向ADC耐药机制除载荷耐药外，还可涉及HER2 domain IV突变、HER2胞外结构域截短或缺失，以及HER2丢失等。相较之下，zongertinib对HER2 exon 20 YVMA插入突变具有较强抑制作用，这一点已在体外研究和临床试验中得到支持。因此，本病例中zongertinib再度有效，可能与HER2 exon 20插入突变持续存在，以及HER2蛋白表达下降、FGFR3扩增消失后肿瘤对HER2-TKI重新敏感有关。文章同时说明，在等待LC-SCRUM-TRY结果期间，研究人员未延迟后续化疗，而是先给予carboplatin联合白蛋白结合型紫杉醇（nabPTX），以避免错失治疗时机，这反映了真实临床决策中时效性与精准性之间的平衡。
研究结果的总体意义在于，该病例清晰展示了同一分子靶点上两类作用机制不同药物的互补效应。小分子抑制剂主要针对HER2激酶活性，ADC则依赖HER2蛋白表达实现识别、内化与细胞毒载荷递送。随着治疗推进，肿瘤内部异质性及优势克隆构成可能变化，使得不同时间点的病灶对同一通路不同干预方式呈现差异敏感性。因此，耐药并不一定意味着该靶点完全失去治疗价值，而可能代表最适治疗方式发生转变。该病例尤其提示，T-DXd介入后，既往对TKI产生耐药的状态可能在一定程度上变为可逆，支持“序贯—再活检—再挑战”的治疗思路。
总结讨论部分，研究人员认为，本病例最重要的启示在于：对HER2突变型肺癌而言，单次基线分子检测不足以覆盖整个疾病演化过程；在关键治疗节点进行重复活检，并结合蛋白表达、基因扩增和驱动突变状态进行综合判断，能够更精确地指导后续药物选择。该研究同时表明，HER2-TKI与HER2-ADC并非彼此替代关系，而是可能在不同分子状态下形成互补。对获得性耐药后的患者，合理的序贯安排乃至未来的联合策略，可能进一步改善预后。
研究结论部分可译为：本病例显示，在T-DXd出现获得性耐药后，再次应用zongertinib治疗具有疗效，并提示基于重复活检结果指导的再治疗可能带来获益。该病例同时提出，合理的治疗序贯安排，以及潜在的联合治疗策略，可能改善HER2突变型肺癌患者的临床结局。
