《Lung Cancer》：Real-world clinical characteristics and outcomes in patients with HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) who received second-line treatment: A nationwide database analysis in Japan
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背景：尽管人表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法已被批准用于HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC），但其在真实世界中的结局数据，尤其是二线治疗背景下的数据仍然有限。
方法：这项非干预性研究利用日本癌症基因组医学与先进治疗中心（C-CAT）全国数据库，识别
背景：尽管人表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法已被批准用于HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC），但其在真实世界中的结局数据，尤其是二线治疗背景下的数据仍然有限。
方法：这项非干预性研究利用日本癌症基因组医学与先进治疗中心（C-CAT）全国数据库，识别了在接受二线治疗的日本HER2突变NSCLC患者。主要目标是描述该人群的特征。次要目标包括描述二线治疗方案和临床结局（总缓解率[ORR]、疾病控制率[DCR]、治疗时间[ToT]以及二线治疗终止的原因）。
结果：在识别的3012例NSCLC患者中，168例（5.6%）携带HER2突变。在所有NSCLC和HER2突变患者中，中位年龄为66.0岁；女性分别占38.1%和53.6%；有吸烟史者分别占68.2%和42.3%；脑转移者分别占25.8%和31.0%。在HER2突变患者中，使用分子靶向治疗（MTT，44.6%）和化疗（36.9%）作为二线治疗的比例相近，其次是免疫治疗（15.5%）和免疫化疗（3.0%）。总体上，二线治疗的中位ToT为4.8个月（95% CI：4.1–6.2）。MTT观察到最长的中位ToT（8.1个月，95% CI：4.8–9.7），其次是化疗（3.9个月，95% CI：2.5–5.2）、免疫化疗（3.2个月，95% CI：0.4–未达到）和免疫治疗（5.5个月，95% CI：3.8–8.5）。ORR为33.1%（95% CI：25.4–41.6），DCR为78.4%（95% CI：70.6–84.9）。
结论：MTT是最常见的二线治疗，但总体结局较差，这强调了HER2突变NSCLC患者对有效二线治疗的未满足需求。
**论文解读**
**研究背景与目的**
人表皮生长因子受体2（HER2，又称ERBB2）是多种实体瘤（如乳腺癌、胃癌）的关键致癌驱动因子和药物靶点。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2/ERBB2基因突变存在于约2%–4%的病例中。然而，针对NSCLC的HER2靶向治疗进展相对滞后于其他癌种。目前在日本，HER2突变NSCLC的一线标准治疗为含铂化疗，可联合或不联合免疫治疗，尚无获批的一线HER2靶向疗法。在二线治疗中，抗体-药物偶联物trastuzumab deruxtecan（T-DXd）基于DESTINY-Lung02 II期试验结果已在包括日本在内的多国获得加速批准；最近，不可逆HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）zongertinib也在日本获批用于既往经治的晚期HER2突变NSCLC患者。虽然日本指南已更新推荐对所有NSCLC患者进行HER2突变检测，且检测已纳入国家医保，但关于HER2驱动NSCLC患者的真实世界特征、治疗模式和结局的信息仍然有限。已有的一些真实世界研究（来自美国、中国、亚洲包括日本）显示HER2突变NSCLC多见于女性、从不吸烟者，且脑转移发生率高，但这些研究大多在T-DXd和zongertinib获批之前进行，且对二线治疗的描述不够详细。因此，本研究利用日本癌症基因组医学与先进治疗中心（C-CAT）数据库，旨在描述接受二线治疗的HER2突变NSCLC患者的真实世界特征、治疗类型和临床结局，以明确该人群未满足的医疗需求。
**主要技术方法**
本研究为非干预性、回顾性观察研究。研究数据来源于日本国立癌症中心（NCC）建立的C-CAT数据库，该数据库整合了来自超过10万例癌症患者的综合基因组分析（CGP）数据（采用NCC Oncopanel System、FoundationOne CDx、FoundationOne Liquid CDx和Guardant360 CDx平台）。研究对象为2019年6月至2024年8月期间在C-CAT数据库中注册的、接受了二线治疗的成年NSCLC患者（≥18岁）。主要根据HER2突变状态将患者分为HER2突变、HER2扩增和HER2无突变三个队列，本文重点分析HER2突变队列（仅纳入基于C-CAT致病性注释系统认定的致癌性HER2突变）。采用描述性统计方法总结患者特征和临床结局，使用Kaplan-Meier法分析治疗时间（ToT），并使用Clopper-Pearson法计算总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）的95%置信区间（CI）。
**研究结果**
**3.1 患者分布**：共纳入3012例NSCLC患者，其中168例（5.6%）携带HER2突变，纳入HER2突变队列；其中49例（29.2%）同时存在HER2突变和扩增。
**3.2 患者与临床特征**：在HER2突变NSCLC队列中，中位年龄66.0岁（范围29.0–86.0）。多为女性（53.6%）、从不吸烟者（56.5%），98.2%有转移性疾病（骨38.7%、脑31.0%、肝14.3%）。ECOG PS 0、1、2分者分别占32.1%、59.5%、4.8%。
**3.3 基因变异**：在所有NSCLC和HER2突变患者中，PD-L1表达常见（分别为48.1%和53.0%）。HER2突变患者中，EGFR突变、ALK融合、ROS1融合和BRAF V600突变的发生率极低（分别为1.8%、0%、0%、0%）。最常见的伴随突变为TP53（68%），其次为HER2扩增和CDKN2A突变（各29%），其他伴随变异包括CDKN2B（21%）和NKX2-1（18%）。
**3.4 二线治疗**：在HER2突变NSCLC患者中，最常用的二线治疗为分子靶向治疗（MTT，44.6%），其次为化疗（36.9%）、免疫治疗（15.5%）和免疫化疗（3.0%）。MTT中最常用的方案为多西他赛联合雷莫西尤单抗（79%），仅1例患者接受了T-DXd治疗。
**3.5 临床结局**：在139例有疗效评估数据的HER2突变患者中，无完全缓解（CR），46例（33.1%）达部分缓解（PR），63例（45.3%）疾病稳定（SD）。ORR为33.1%（95% CI: 25.4–41.6），DCR为78.4%（95% CI: 70.6–84.9）。中位ToT为4.8个月（95% CI: 4.1–6.2），其中接受MTT的患者中位ToT最长（8.1个月，95% CI: 4.8–9.7），化疗为3.9个月（95% CI: 2.5–5.2），免疫化疗为3.2个月（95% CI: 0.4–未达到），免疫治疗为5.5个月（95% CI: 3.8–8.5）。
**3.6 二线治疗终止原因**：已知终止原因的患者中，最常因治疗无效终止（48.8%），其次为副作用（12.5%）。
**讨论与结论**
本研究利用日本全国性C-CAT数据库，首次详细报道了日本HER2突变NSCLC患者接受二线治疗的真实世界流行病学、临床特征、治疗模式和结局。研究显示HER2突变NSCLC多见于女性、从不吸烟者，且脑转移发生率高于总体NSCLC人群，与既往报道一致。在二线治疗中，虽然MTT（主要为非HER2靶向的多西他赛联合雷莫西尤单抗）是最常用的方案，且相较于化疗、免疫治疗和免疫化疗提供了适度的ToT优势（中位8.1个月），但总体结局仍然较差，所有治疗方式的中位ToT仅4.8个月，ORR仅33.1%。这强烈提示目前二线治疗存在巨大未满足需求。研究局限性包括：C-CAT数据库固有的选择偏倚（仅纳入接受CGP检测的患者）、治疗终止日期的缺失可能引入偏倚、各机构间疗效评估标准的不一致性等。未来需要真实世界研究来监测新型HER2靶向药物（如T-DXd和zongertinib）在临床实践中的整合及其对患者结局的影响。
**结论翻译**：本研究利用日本全国性C-CAT数据库，提供了日本接受二线治疗的HER2突变NSCLC患者的真实世界流行病学、患者与临床特征、治疗模式及临床结局。虽然使用MTT似乎比其他治疗方式提供了适度的ToT获益，但总体结局较差。这突显了对HER2靶向治疗的迫切未满足需求。未来需要真实世界研究来监测这些新型药物在临床实践中的整合，并评估其对患者结局的影响。
