综述：优化睾丸癌治疗：降低远期毒性而不影响预后的生存者视角

《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：Optimizing testicular cancer therapy: Survivorship perspectives on reducing late toxicities without compromising outcomes

　　

睾丸癌是年轻男性中最常见的恶性肿瘤，具有极高的生存率。然而，这种成功伴随着显著的治疗相关毒性。本综述探讨睾丸癌管理的当前格局，聚焦于在维持肿瘤学疗效的同时最小化远期病率的策略。研究人员回顾了当代文献和临床试验数据，涉及治疗相关负担（化疗、放疗和手术）、手术技术的进步、新型生物标志物以及不断演变的监测方案。传统疗法如铂类化疗和放疗与剂量依赖性毒性相关，包括心血管疾病、耳毒性和继发恶性肿瘤。相比之下，腹膜后淋巴结清扫术（Retroperitoneal Lymph Node Dissection, RPLND）提供了一种远期全身毒性极小的根治性选择，尽管存在手术风险。近期试验（早期转移性精原细胞瘤手术[SEMS]、COTRIMS、Primetest）证明，II期精原细胞瘤中初次RPLND可显著降低化疗的累积需求。此外，手术改进如正中腹膜外入路和机器人辅助技术已降低了围手术期病率和住院时间。微小RNA-371（microRNA-371, miR-371）作为一种潜在敏感性生物标志物的出现，在识别微小转移灶、监测治疗反应以及减少良性病变的手术过度治疗方面显示出前景。最后，TRISST和WATChmAN等试验支持通过磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）、减少影像检查频率和远程医疗实现较少强度的监测。睾丸癌治疗的范式正在向强调毒性降低转变。通过整合先进手术技术、降阶梯全身治疗以及通过新型生物标志物进行基于生物学的决策，临床医师可以在不影响该年轻患者群体肿瘤学结局的情况下优化生存者预后。

睾丸癌是最常见的青年男性恶性肿瘤，其多学科治疗模式已使相对生存率超过95%。然而，治疗成功伴随着显著的治疗相关毒性负担，这对于绝大多数年轻且既往健康的生存者而言尤为关键。随着越来越多的文献强调短期和远期治疗相关发病率，改善睾丸癌生存者管理日益受到重视。

**治疗相关负担：化疗与放疗**

化疗和放疗作为睾丸癌的主要治疗手段，其长期毒性已得到充分阐明。远期毒性更为令人担忧，因其常需要干预，并可能 contribute to 该群体患者较普通人群升高的非癌性死亡率。显著的远期毒性包括心血管疾病、耳毒性、周围神经病变、肾功能损害、博来霉素相关肺毒性、性腺功能减退和不育。生殖细胞肿瘤（Germ Cell Tumor, GCT）患者接受博来霉素、依托泊苷和顺铂（Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin, BEP）治疗后长期随访显示，心肌梗死风险增加1.4倍，心血管死亡风险增加1.6倍，中位随访15.8年。放疗同样增加GCT生存者的心血管风险。耳毒性和周围神经病变在GCT生存者中的发生率分别为24%和31%。当顺铂累积剂量超过300mg/m²时，患者听力损失更为显著，近25%患者处于听力损失第四分位数。肾功能损害（估算肾小球滤过率<90ml/min/1.73m²）在化疗患者中占41%，与顺铂累积剂量显著相关。博来霉素诱导的肺毒性在转移性GCT完成BEP治疗后6个月的中位时间点，影像检查显示68%的患者存在肺部改变。此外，铂类化疗和放疗存在剂量依赖性的白血病和实体瘤发生风险，高剂量铂类化疗后10年内白血病风险增加6倍。

**治疗相关负担：RPLND**

虽然初次RPLND几乎 devoid of 远期全身毒性，但手术并发症和术后发病率仍可能发生。显著长期并发症包括切口疝、肠梗阻和射精障碍（anejaculation）。保留神经的RPLND使射精障碍发生率降低，SEMS试验中55例患者仅5%报告射精障碍，均为未行保留神经手术者。SEMS试验纳入IIA/B期精原细胞瘤伴低容量腹膜后病变（淋巴结肿大<3cm）患者，接受改良模板清扫，22%出现复发，其中10例后续需要化疗。术后化疗RPLND（Post-Chemotherapy RPLND, PC-RPLND）由于化疗相关促纤维增生反应导致手术平面扭曲、累及重要结构并包绕交感神经节后纤维，技术挑战性极高。高容量中心报道保留神经手术率在40%-70%，远低于初次RPLND设置中的>95%。PC-RPLND中20%需要辅助器官切除以实现残余病灶的完整切除，最常见为血管结构（9%）、肾脏（6%）和肝脏（4%）。短期并发症相对少见，但可贡献于艰难恢复、更长住院时间、额外手术和再入院。

**睾丸癌诊断的社会心理负担**

睾丸癌诊断及其后续必要治疗造成远超躯体负担的情感代价。睾丸癌生存者焦虑障碍患病率接近20%，高于普通人群。相关因素包括低龄、周围神经病变、性问题、经济问题及复发相关焦虑。这些源于体像挑战、生育担忧、教育/就业中断及人际关系变化。值得注意的是，睾丸癌患者自杀风险显著增加，且与其他恶性肿瘤不同，其标准化死亡比随时间 distinctly 增加，提示该群体面临独特的社会心理困扰和后续自杀风险。

**优化治疗：RPLND适应证与围手术期管理**

初次RPLND是早期精原细胞瘤和非精原细胞瘤生殖细胞肿瘤（Nonseminomatous Germ Cell Tumor, NSGCT）的选择性治疗选项。SEMS、COTRIMS和PRIMETEST等试验报告复发率分别为22%、19%和30%，虽高于化疗或放疗（≤10%），但显著降低系统性治疗需求。2019年美国泌尿外科学会（American Urological Association, AUA）指南修订纳入RPLND作为特定早期精原细胞瘤伴腹膜后淋巴结肿大≤3cm患者的治疗选项。对于II期NSGCT，Douglawi等的回顾性研究显示初次RPLND后辅助化疗仅10%，81%监测患者避免了补救化疗。

术后风险分层及辅助治疗应用是新的临床议题。单药卡铂辅助治疗的长期数据尚待明确，以确定其是否足以实现适当肿瘤学控制或仅延长至最终复发的时间间隔。

围手术期优化成为RPLND在睾丸癌治疗中新兴角色的重要改进目标。加速康复外科（Enhanced Recovery After Surgery, ERAS）路径的实施带来更短住院时间、更快肠道功能恢复和减少阿片类药物需求。Calaway等评估了μ-阿片受体拮抗剂爱维莫潘（alvimopan）在RPLND中的 scheduled administration，三药组（对乙酰氨基酚、加巴喷丁、爱维莫潘）进一步降低静脉麻醉药需求并加速肠道功能恢复，约50%患者术后第3日排便，90%于术后第5日。其他重要组件包括省略肠道准备和常规鼻胃管减压、限制性术中液体复苏、多模式镇痛方案及早期肠内营养。

手术技术改进显著降低围手术期病率。正中腹膜外RPLND用于>10cm淋巴结肿大，避免腹膜进入以降低肠梗阻和胃肠道并发症风险。该技术采用中线腹部切口，于腹膜与腹横筋膜间解剖腹膜外间隙以暴露腹膜后，同时保持腹膜囊及其内容物完整。与经腹膜RPLND相比，早期系列报告显示更快的肠道功能恢复和更短住院时间。

微创技术亦获广泛关注，机器人RPLND正在低容量腹膜后病变的选择性早期患者中 investigate。机器人途径在初次和术后化疗设置中呈现显著不同的结局，PC-RPLND显示更高并发症、输血和转开放手术率。国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南强调微创途径应仅在高度选择的患者于高容量中心考虑，且长期数据有限。近期多中心回顾性研究评估2011-2021年7个学术中心机器人PC-RPLND，90天并发症率16.7%，多数为低级别并保守处理，纯精原细胞瘤病理和双侧模板手术并发症率更高。系列报告机器人RPLND在初次和术后化疗设置中较低失血、更快手术时间、更短住院时间，以及相当的并发症和射精障碍率。然而，机器人RPLND unusual 和高度变异复发的发生需要长期肿瘤学疗效数据来 quell 担忧。

**优化治疗：化疗与放疗的降阶梯**

SAKK 01/10试验（NCT01593241）评估单剂量卡铂联合受累淋巴结放疗用于IIA/B期精原细胞瘤，3年无进展生存（Progression-Free Survival, PFS）为93.7%，中位随访4.5年无治疗相关死亡或晚期不良事件，长期结果 awaited。SEMITEP试验（NCT01887340）旨在降低良好风险转移性精原细胞瘤的有效化疗剂量，采用2周期依托泊苷+顺铂（Etoposide and Cisplatin, EP）后¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/计算机断层扫描（¹⁸F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography, FDP-PET/CT）评估，阳性者继续2周期EP，阴性者接受1周期卡铂。两组3年PFS相似（90.0% vs. 90.8%），但额外2周期EP组周围神经病变和耳毒性发生率更高，与既往剂量依赖性毒性研究一致。SEMPET试验及后续验证研究显示化疗末次剂量后6周PET扫描检测活性腹膜后疾病的敏感性>80%、特异性>90%。Tata Memorial Centre的正在进行试验（NCT05142982）评估FDG PET-CT引导的风险适应性放疗 vs. 观察用于化疗后残余肿块的IIB-IIIC期精原细胞瘤。

**生殖细胞肿瘤生物标志物**

microRNA-371（miR-371a-3p）是GCT特异性生物标志物，在良性病变或非生殖细胞肿瘤中不升高，在精原细胞瘤和NSGCT中均检测到，在检测GCT方面优于经典血清肿瘤标志物。对于≤2cm小睾丸肿物亦具高敏感性和特异性。一项前瞻性试验显示，除畸胎瘤外所有睾丸癌亚型均升高，II/III期较I期显著更高，治疗后水平下降，复发时再次升高，较标准检查提前2个月检出复发。COTRIMS试验中，术前miR-371准确预测13例中12例的可行转移性疾病，3例良性病理均为低miR-371水平，提示其可减少手术过度治疗。

然而，miR-371在畸胎瘤或恶性体细胞转化的GCT中不表达，限制其应用。miR-375与之联合可 detection 畸胎瘤，联合应用曲线下面积达0.77。SWENTOTECA-MIR研究显示miR-371对化疗前精原细胞瘤具高特异性和敏感性，但在NSGCT和术后化疗患者中效用有限。

SWOG 1823（NCT04435756）为评估miR-371检测复发阳性预测值的前瞻性试验；MAGESTIC试验（NCT06060873）为首个利用miR-371指导治疗决策的II期试验，根治性睾丸切除术后升高的患者行RPLND，正常者监测。循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA, ctDNA）是另一有前景标志物，术前ctDNA在I期检出率91.6%、II-III期100%，术后阳性者无事件生存（Event-Free Survival, EFS）显著较差，术前ctDNA状态与活性肿瘤存在相关，检测不到预测良性或畸胎瘤病理，但同样无法 prediction 畸胎瘤。

**监测方案优化**

监测是睾丸癌生存者管理的关键部分，是I期疾病根治性睾丸切除术后的主要管理方式。真实世界数据显示监测依从性欠佳，随时间推移显著流失。WATChmAN试验（NCT03360994）证明远程医疗较面对面随访有更好的依从性和更高的患者满意度，复发率、复发时间和复发时疾病负担无显著差异。TRISST试验（NCT00589537）显示MRI或减少频次的CT影像方案（6、18、35月 vs. 7次标准方案）用于I期精原细胞瘤监测的非劣效性。整合miR-371和低辐射影像方案有望进一步降低监测负担并提高效能。

综上所述，睾丸癌治疗正经历从追求治愈到优化生存者质量的范式转变。通过整合先进外科技术、降阶梯全身治疗、基于生物学的决策制定以及优化监测策略，临床医师能够在维持卓越肿瘤学结局的同时，显著降低治疗相关毒性，改善这一年轻患者群体的长期生存质量。