EVITA在晚期尿路上皮癌治疗中的安全性关联：一项多中心真实世界研究

《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：Association of EVITA with safety in advanced urothelial carcinoma: A multicenter real-world study

　　

石本圭太|成田拓马|关根勇也|篠原正直|藤田直树|川岛洋平|成田真太郎|小林信|阿部纪之|小玉宏隆|冈本铁平|山本隼人|沼仓和之|佐藤智|羽伏智则|大山千良|畑山信吾

日本弘前大学医学院泌尿科，弘前市

摘要

目的

探讨在接受恩福妥单抗维多汀治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，不符合使用该药物的评估标准是否与严重不良事件及提前终止治疗有关。

方法

这项多中心回顾性研究纳入了289名接受一线恩福妥单抗维多汀加帕博利珠单抗治疗或后续单独使用该药物治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者。在治疗开始时评估符合不符合使用该药物的评估标准，分为0、1或≥2级。主要终点为≥3级的不良事件，次要终点为因不良事件在3个月内提前终止治疗的情况。通过费舍尔精确检验和多变量逻辑回归分析，调整年龄、性别、体重指数和治疗环境等因素后评估两者之间的关联。

结果

接受后续单独使用该药物治疗的患者，其不符合使用该药物的评估标准得分高于接受一线联合治疗的患者（≥2级：17%对比6.8%，P=0.01）。该评估标准与≥3级不良事件或包括皮肤反应、周围神经病变、疲劳和胃肠道反应在内的主要器官特异性毒性无关。不符合使用该药物的评估标准得分≥2级的患者，因不良事件提前终止治疗的比例（26%）高于得分0到1级的患者（11%–13%），P=0.03。但在多变量分析中，该评估标准并未独立预测≥3级不良事件或提前终止治疗。

结论

治疗开始时的不符合使用该药物的评估标准得分无法预测严重毒性，且与提前终止治疗仅存在微弱且非独立的关联，因此在实际临床实践中，该标准在识别有较高风险出现严重不良事件的患者方面的作用有限。

引言

局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗仍然具有复杂性且对临床技能要求较高[1,2]。传统上，以铂类化疗作为一线治疗，随后可使用免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗、阿维鲁单抗作为维持治疗，再之后使用恩福妥单抗维多汀作为进一步治疗手段[[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]]。最近，恩福妥单抗维多汀与帕博利珠单抗联合使用也已成为重要的第一线治疗选择[12]。随着该药物在更多实际患者群体中的应用，关于患者选择和治疗相关安全性的问题愈发重要[[13], [14], [15], [16], [17], [18]]。

尽管恩福妥单抗维多汀具有显著的抗肿瘤作用，但其使用常常会因各种不良事件而变得复杂，这些不良事件包括皮肤毒性、周围神经病变以及代谢紊乱，这些都可能导致需要调整剂量或终止治疗[[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]]。在临床实践中，因不良事件而提前终止治疗尤其成问题，因为这会限制患者的治疗机会，也可能影响其获益效果[13,18]。因此，在开始治疗之前就能识别出可能无法耐受该药物的患者，是一项重要的未满足的临床需求。

不符合使用该药物的评估标准是为了帮助医生做出相关决策而制定的，它综合考虑了与药物耐受性相关的各项基线临床因素[26]。不过，这一标准并非基于经验总结的预测模型，提出时也尚未经过前瞻性验证。此外，有人担心严格应用这些标准可能无法充分体现个体化的临床判断，因为其中一些评估标准所对应的状况通过密切监测和适当护理是有可能得到改善的。因此，该标准在实际临床环境中的有效性仍不明确[[27], [28], [29]]。重要的是，目前还不清楚该标准能否可靠地预测严重不良事件或提前终止治疗等安全问题。此外，也尚不清楚那些在初始评估时被认定为“不符合使用条件”的患者，是否真的会在开始治疗后出现导致治疗受限的严重不良反应[29,30]。

为解决这些未满足的临床需求，我们开展了一项多中心实际应用研究，旨在评估该标准在临床实践中是否与严重不良事件及提前终止治疗有关。

章节摘录

研究设计与伦理声明

这项回顾性多中心实际应用研究是按照《赫尔辛基宣言》的伦理原则开展的。研究方案已获得弘前大学医学院伦理委员会以及所有参与机构的伦理委员会的批准（批准编号分别为2019-099-2和2021-158-2）。由于本研究属于回顾性研究，且使用的是匿名化临床数据，因此无需获取患者的书面知情同意。

患者特征

共有289名接受恩福妥单抗维多汀类药物治疗的患者被纳入研究，其中包括132名接受一线联合治疗的患者和157名接受后续单独使用该药物治疗的患者（见表1和图1A）。各组患者的年龄中位数和性别分布相似。接受后续单独使用该药物治疗的患者的体重指数略低（22对比23千克/平方米，P=0.017），体能状态更好，ECOG评分在0到1级的人数比例也更高（87%对比77%，P=0.029）。治疗开始时的不符合使用该药物的评估标准得分在

讨论

在这项多中心实际应用研究中，我们评估了该标准在预测接受恩福妥单抗维多汀类药物治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者的安全结局及提前终止治疗情况方面的临床应用价值。主要研究发现有三点。首先，治疗开始时的不符合使用该药物的评估标准得分与≥3级不良事件或主要器官特异性毒性的发生无关。其次，不符合使用该药物的评估标准得分较高的患者，因不良事件提前终止治疗的比例较高，但这种关联并不显著。

结论

治疗开始时的不符合使用该药物的评估标准得分与接受恩福妥单抗维多汀类药物治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者的严重不良事件无关。虽然不符合使用该药物的评估标准得分≥2级的患者提前终止治疗的比例较高，但经过多变量分析后，该标准并不能独立预测提前终止治疗的情况。这些研究结果表明，仅依据该标准难以有效识别出有较高风险出现严重不良事件或需要提前终止治疗的患者。

资金支持

本研究得到了日本学术振兴会KAKENHI项目的资助（资助编号25K02769，资助对象为畑山信吾）。

数据可用性

本研究生成和/或分析的数据由于数据使用相关规定，无法公开获取（我们尚未获得所有患者的同意来公开这些数据），但如需获取，可向相应作者提出合理请求。

参与同意

本研究无需获取患者的书面知情同意，而是采用了自愿退出的同意方式。

发表同意

所有作者均同意本文发表。

作者贡献说明

石本圭太：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，研究实施，数据整理。成田拓马：写作——审阅与编辑，资源准备，数据整理。关根勇也：写作——审阅与编辑，资源准备，数据整理。篠原正直：写作——审阅与编辑，资源准备，数据整理。藤田直树：写作——审阅与编辑，资源准备，数据整理。川岛洋平：写作——审阅与编辑，资源准备，数据整理。成田真太郎：写作——审阅与编辑，

利益冲突声明

畑山信吾曾从扬森制药、安斯泰来制药、阿斯利康、小野制药、拜耳、辉瑞、百时美施贵宝、默克生物制药等公司获得报酬。他还曾获得费林制药、金子化学工业和尼普洛公司以及Oyokyo肾脏研究机构（公益法人）的研究经费支持。成田真太郎曾从扬森制药获得报酬。

致谢

作者们感谢石井纪孝、米山安娜、米山史也、户越京、野吕大辅、田中俊和、相马修、堀口宏隆、细越昌吾、岩村广道、德井典子、铃木雄一郎、吉川和明、藤田幸树、西泽由纪，以及AGEHA数据库的所有参与者，感谢他们为数据收集所提供的帮助。