NIAGARA试验中无事件生存期的混合治愈模型分析：量化围手术期使用度伐利尤单抗对肌层浸润性膀胱癌的治愈率提升作用

《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：Mixture cure model analysis of event-free survival in the NIAGARA Trial: Quantifying the cure fraction benefit of perioperative durvalumab in muscle-invasive bladder cancer

　　

八岛修吾|吉田宗一郎|陈伟|福岛浩|田中一郎|佐藤宏之|平川昭宏|增田仁|藤井康久

日本千叶县国立癌症中心东院泌尿科

摘要

引言

NIAGARA试验表明，在肌层浸润性膀胱癌治疗中，围手术期使用durvalumab联合吉西他滨-顺铂方案相比单独使用吉西他滨-顺铂方案，能显著提高无事件生存期。本分析采用混合治愈模型，进一步探讨这一无事件生存期改善是否意味着更多患者能够实现长期无事件状态，以此补充传统的风险比分析。

方法

通过已公布的Kaplan–Meier曲线重建出个体患者数据，然后按治疗组分别拟合参数型混合治愈模型（威布尔模型、对数逻辑模型和对数正态模型），模型选择依据赤池信息量准则。治愈回归模型将治疗效果分解为治愈效应和潜伏效应两部分。同时通过敏感性分析评估重建误差和随访时长对结果的影响。

结果

重建后的个体患者数据与原试验结果高度一致（风险比为0.68，与报告值相同）。其中对数正态模型拟合效果最佳。控制组的估计治愈率为41%（95%置信区间为32%–48%），而使用durvalumab组的治愈率则为60%（95%置信区间为55%–65%），两者相比差异为19个百分点（95%置信区间为+10至+29个百分点）。赤池信息量准则显示，仅考虑治愈效应的模型的支持度为71%，而同时考虑治愈效应和潜伏效应的模型的支持度为29%，仅考虑潜伏效应的模型支持度极低（不到1%）。敏感性分析表明，这些估算值低估了总体不确定性，在合理的重建误差水平下，个别估算结果甚至可能出现负值。

结论

在本项基于重建个体患者数据的探索性分析中，围手术期使用durvalumab可使治愈率提高约19个百分点（95%置信区间为+10至+29个百分点）。治愈回归分析显示，纯粹的治愈效应在解释这一现象中的作用占比为71%，而治愈效应与潜伏效应共同起作用的比例为29%。不过这些估算结果依赖于重建后的数据集，且假设无事件生存期曲线在观察到的随访时间内已趋于平稳；敏感性分析表明，在合理的重建误差水平下，个别估算结果可能出现负值。

引言

肌层浸润性膀胱癌占新诊断膀胱癌病例的约25%，即便采用包括根治性膀胱切除术及围手术期化疗在内的根治性治疗方案，其死亡风险依然很高[1]。NIAGARA试验（NCT03732677）表明，在新辅助吉西他滨-顺铂化疗基础上加用抗PD-L1抗体durvalumab，能显著提高无事件生存期，相比单独使用化疗，其风险比为0.68，95%置信区间为0.56–0.82[2]。

在免疫疗法试验中，生存曲线有时会在后期出现平台期，这可能表明存在一部分患者能够实现长期持续缓解[3]。传统的生存分析方法，如Cox比例风险模型，并未充分考虑这部分患者在任何临床相关随访期内都不会出现疾病进展的可能性，因此可能无法完全解释这一现象。

混合治愈模型通过将患者群体分为“已治愈组”（长期不太可能出现疾病进展的患者）和“易感组”（最终会出现疾病进展的患者），为解决这一问题提供了框架[4]。此外，这类模型还能将整体治疗效果分解为两个部分：治愈比例的增加（治愈效应）以及易感患者疾病进展时间的延迟（潜伏效应）。

在本项探索性研究中，我们利用NIAGARA试验已公布的Kaplan–Meier曲线重建出的个体患者数据，应用混合治愈模型进行分析[5]。由于重建后的数据是对原始试验数据的近似，存在一定的重建误差，因此其绝对数值需谨慎解读。不过，这种方法或许能为了解durvalumab带来的无事件生存期改善究竟是由于治愈比例上升，还是因为易感患者的疾病进展被延缓提供初步线索。本研究并非证明实现了生物学意义上的治愈，而是试图探讨已公布的生存曲线是否与治愈模型框架相契合，从而为理解长期生存趋势提供另一种解释。

内容片段

数据重建

根据Guyot等人提出的迭代算法[5]，从NIAGARA试验已公布的无事件生存期Kaplan–Meier曲线中重建出了个体患者数据。生存时间数据通过WebPlotDigitizer工具进行数字化处理，各患者的事件发生时间和失访时间则依据原始研究数据确定。在最后记录的仍有风险的时间点（60个月）后，采用行政性失访处理。该研究的平均随访时间为42.3个月。

数据验证

重建后的数据集共包含1,063名患者（对照组530名，使用durvalumab组533名）。在所有重建患者中，对照组有253例出现无事件生存期相关事件，发生率为48%，而使用durvalumab组有190例，发生率为36%。表1展示了重建后的数据与原始试验结果的一致性。重建后的风险比为0.68，95%置信区间为0.56–0.82，与原始数值相符；两种数据集的Log-rank检验P值均小于0.001。重建后的24个月无事件生存率，对照组为59%

讨论

本项探索性研究将混合治愈模型应用于NIAGARA试验的重建个体患者数据，测算得出两组之间的治愈率差异约为19个百分点，且durvalumab组优势更明显。治愈回归分析表明，这一差异更可能是由于治愈比例上升所致，而非仅因为易感患者的疾病进展时间有所延迟，不过这两种机制并非相互排斥，现有数据也不足以做出明确判定。

伦理声明

本研究仅使用了从已公布的Kaplan–Meier曲线中重建的公开可用的去识别化数据，由于没有获取任何个体患者隐私信息，因此无需获得伦理审批。

CRediT作者贡献说明

八岛修吾：论文撰写——初稿撰写、可视化、方法设计、研究实施、正式分析、数据整理、概念构建。吉田宗一郎：论文撰写——审阅与编辑、研究指导、方法设计、概念构建。陈伟：论文撰写——审阅与编辑。福岛浩：论文撰写——审阅与编辑。田中一郎：论文撰写——审阅与编辑。佐藤宏之：论文撰写——审阅与编辑。平川昭宏：论文撰写——审阅与编辑。增田仁：论文撰写——审阅与编辑、研究指导。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

数据可用性声明

重建后的个体患者数据、数字化处理的Kaplan–Meier曲线以及分析代码均可在https://github.com/070741ms/niagara-cure-model地址获取，同时这些数据也已永久存储在Zenodo平台上（DOI编号为10.5281/zenodo.19961359）。原始的NIAGARA试验数据并未公开。

资金支持

本研究未获得来自公共部门、商业机构或非营利组织的任何专项资助。