聚合物门控双层口腔粘附片用于吲哚美辛双相释放：平衡溶出与黏膜粘附

《Pharmaceuticals》：Polymer-Gated Bilayer Buccoadhesive Tablets for Biphasic Release of Indomethacin: Balancing Dissolution and Mucoadhesion

　　

目的：为了解决当前制剂无法同时解决吲哚美辛（IND）水溶性差、易受胃酸水解以及难以平衡快速起效与长期缓释的关键局限性，本研究通过反溶剂冷冻干燥法制备固体分散体（SDs）以提高药物溶出度，采用粉末直接压片技术构建口腔粘附双层控释片，并阐明了聚合物凝胶性质、溶胀-溶蚀行为、片剂完整性维持与药物释放机制之间的内在关系。方法：通过反溶剂冷冻干燥法制备SDs。在优化崩解剂和聚合物基质后，采用粉末直接压片法制备双层片（每片含IND 25 mg，每层12.5 mg）。评估了体外溶出度、表面pH、粘附时间和粘附力。结果：与纯药相比，SDs在2小时内在水中溶出度提高至少30倍，在pH 6.8中提高2.4倍。优化后的双层片在20分钟时达到45%药物释放，并在8小时内维持80%的缓释效果，表面pH为6.8±0.1，粘附时间为8.3±0.1小时，粘附力为57±0.13 g。结论：聚合物辅料的理化性质对于平衡口腔片的药物释放与黏膜粘附至关重要。为了实现理想的控释效果，除了关注骨架片的溶胀和溶蚀特性外，还必须进一步研究片剂在动态溶出过程中维持完整性的能力，这是确保精确调控药物释放的关键因素。同时，当使用固体分散体作为增溶中间体制备控释制剂时，应充分考虑各组分中聚合物的凝胶特性，以避免初始溶出阶段崩解不完全和释放不足。

本研究聚焦于吲哚美辛（IND）口服给药的关键挑战：其作为生物药剂学分类系统（BCS）Ⅱ类药物的低水溶性（水中溶解度仅8.8 μg/mL），在酸性环境中（pH 1.2）易水解导致生物利用度降低，以及现有制剂难以兼顾快速起效与长期缓释的矛盾。传统口服给药无法避免胃酸降解，而常规缓释制剂往往延迟起效。为此，研究人员旨在开发一种口腔粘附双层控释片，通过口腔黏膜给药绕过胃肠道酸性环境，并利用双层结构实现初始快速释放（IR层）与后续缓释（SR层）的双相释放特性，同时平衡溶出速率与黏膜粘附性能。论文发表在《Pharmaceuticals》。

本研究采用的关键技术方法主要包括：①反溶剂冷冻干燥法制备IND固体分散体（SDs），以聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30）和海藻酸钠（SA）等为载体，将晶体药物部分转化为无定形形态；②粉末直接压片技术制备双层片（每片25 mg IND，IR层与SR层各12.5 mg），IR层含SDs与崩解剂（如交联聚维酮PVPP），SR层含不同缓释聚合物（如羟丙甲纤维素HPMC、卡波姆、聚氧乙烯PEO等）；③体外溶出度测定（USPⅡ桨法，50 rpm，37°C），分别在900 mL或250 mL pH 6.8介质中评估2～24 h释放行为；④表征手段包括傅里叶变换红外光谱（FTIR）、粉末X射线衍射（PXRD）和场发射扫描电镜（FE-SEM）；⑤离体黏膜粘附实验采用猪口腔黏膜模型，测定粘附时间和粘附力。所有实验重复三次（n=3），数据以均值±标准差表示，统计采用单因素方差分析（ANOVA）。

研究结果如下：

**2.1 吲哚美辛溶解度分析**：通过饱和溶解度实验发现，IND在水中溶解度极低（8.8 μg/mL），在pH 6.8下显著升高至176 μg/mL，呈现pH依赖性（pK_a≈4.5）；在pH 1.2下因快速水解无法检测。表面活性剂十二烷基硫酸钠（SLS）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）和吐温-80因胶束增溶作用使其溶解度分别升至308、598和211 μg/mL，且胶束增溶可部分抵消低pH的不利影响。除PVP K30外，多数载体水溶液因中性pH环境提高了IND溶解度。

**2.2 溶出研究**：体外溶出曲线显示，IND纯药和市售药在水中2 h内溶出度仅1%和27%，在pH 6.8下升至33%和92%。所有SDs在两种介质中均显著提高溶出度（p<0.05）：水中提高至少30倍，pH 6.8中提高2.4倍。SA因凝胶包裹作用可减缓药物再结晶，但也会降低初始释放速率。IR层溶出实验表明，PVP K30 SDs制备的IR层在2 h内释放>90%，崩解剂PVPP因高膨胀系数获得最快初始释放；而SA SDs制备的IR层释放仅5%，因SA凝胶阻碍介质渗入。SA与PVP K30混合载体制备的SDs，因SA用量减少，2 h释放>40%。SR层溶出显示，两种不同分子量的HPMC（HPMC 100,000和HPMC 4000）及卡波姆具有稳定缓释行为，2 h溶出变化仅10-25%；而PEO 100,000因水化层薄弱在30 min内完全释放，PEO 1,000,000在2 h内释放60%。双层片溶出在2 h内略低于IR和SR层叠加理论值（p<0.05），因SR层凝胶轻微阻滞IR层释放。在250 mL pH 6.8介质中模拟口腔环境，8 h内双层片实现45%初始释放和80%缓释，除PEO外各聚合物均表现良好。

**2.3 双层片理化性质分析**：各处方双层片重量（130±0.23~130±0.55 mg）、硬度（49.0~49.91 N）、厚度（2.50±0.01~2.50±0.02 mm）、直径（9.8±0.01~9.8±0.02 mm）和药物含量（98.95~101.2%）均一致（n=3），粉末直接压片技术稳定性良好；表面pH值6.72~6.80，在口腔黏膜可接受范围（5.5~7.0）。

**2.4 双层片溶胀、溶蚀、崩解和黏膜粘附特性分析**：溶胀率（WU%）和溶蚀率（ES%）数据表明，高分子量PEO 1,000,000的溶胀率（1041%）显著高于低分子量PEO 100,000（890%）（p<0.001），且30 min溶蚀率降低16个百分点，但崩解时间仅152 min，远短于其他聚合物；卡波姆溶胀率极高（8633%），但480-600 min间溶胀率加倍，导致片剂结构完整性丧失，出现突释；HPMC因羟基和甲氧基形成的强氢键网络，维持良好结构完整性，崩解时间长。离体黏膜粘附实验显示，HPMC 100,000粘附时间最长（8.3±0.1 h）且粘附力最大（57±0.13 g）（p<0.05），为最优粘附和控释聚合物。

**2.5 FTIR分析**：FTIR谱图中，IND在1709 cm^-1（羧酸羰基C=O）、3420 cm^-1（N-H伸缩振动）和1583 cm^-1（苯甲酰胺羰基C=O）的特征峰，在物理混合物（PM）和SDs中均未发生明显位移或消失，表明各组分间无分子间化学相互作用。

**2.6 PXRD分析**：IND呈现10-30°范围内一系列尖锐晶体衍射峰，PVP K30和SA无晶体衍射峰（无定形）。PM仅表现为各组分特征峰的叠加；SDs则在12°、20°和22°处保有弱衍射峰，但15-30°内大量尖锐峰消失，表明IND部分转化为无定形形态。

**2.7 FE-SEM分析**：IND呈不规则块状且表面粗糙，PVP K30呈光滑球形，SA呈光滑不规则体且稍有皱褶。PM中各组分保持原始形态；PVP K30 SDs中颗粒粒径分布更窄、表面更光滑，未见IND和PVP K30单体形态；SA+PVP K30 SDs由于SA的凝胶特性，各组分融合为粗糙表面、分布不均的不规则整体。

**讨论与结论部分**：研究证实聚合物凝胶性能是影响口服控释片初始溶出速率和最终释放量的直接且易控因素。除聚合物固有粘度和溶胀/溶蚀特性外，片剂在动态溶出过程中维持结构完整性的能力必须被评估，这有助于调控中后期释放、防止突释，并实现释放行为与黏膜粘附的动态平衡。结论强调：在开发口服控释固体制剂时，应系统研究所有含凝胶性能组分（如HPMC）的缠结程度、粘度、无定形区等凝胶相关参数，以有效避免初始阶段释放速率不稳定的现象。本研究最终确定HPMC 100,000为最佳粘附和控释聚合物，所开发的HPMC 100,000基双层口腔粘附片在体外实现了45%初始释放（20 min）和80%缓释（8 h），同时维持适宜的表面pH和黏膜粘附性能，为难溶性药物口腔控释制剂的设计提供了科学依据和技术参考。