《Pharmaceuticals》：Risks Associated with 5α-Reductase Inhibitor Use: Analysis of Adverse Drug Reactions Reported to EudraVigilance
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背景/目标：5α-还原酶抑制剂（5ARIs）常用于治疗和预防雄激素性脱发和良性前列腺增生。尽管它们具有公认的有效性，但也与不良药物反应（ADRs）相关，凸显了持续安全性评估的必要性。本研究旨在分析与非那雄胺和度他雄胺（作为单一疗法和联合疗法）相关的ADRs。方
背景/目标：5α-还原酶抑制剂（5ARIs）常用于治疗和预防雄激素性脱发和良性前列腺增生。尽管它们具有公认的有效性，但也与不良药物反应（ADRs）相关，凸显了持续安全性评估的必要性。本研究旨在分析与非那雄胺和度他雄胺（作为单一疗法和联合疗法）相关的ADRs。方法：研究人员对2005年1月1日至2023年3月27日期间报告至EudraVigilance的与非那雄胺和度他雄胺相关的ADRs进行了回顾性分析。共选取了7777份报告，并检查了多个变量，包括ADR报告的时间演变、报告者特征以及受影响人群的年龄组。根据严重程度和结局对ADRs进行分类，特别关注最常见的不良反应及其与产品特征概要（SmPC）的一致性。结果：排除“未指定”类别后，受影响的年龄组以“18-64岁”为主。总体而言，非那雄胺的报告最多。大多数报告的ADRs被归类为“严重”，主要结局为“持续未恢复”，且这些ADRs中有相当一部分未列入相应的5ARI SmPC中。在归类为“严重”的ADRs中，最常见的严重程度标准是“临床重要”。结论：研究结果强调了持续监测这些药物以预防和减轻ADRs、确保人群安全并促进公共卫生的重要性。此外，还需要更多研究来确定未包含在SmPC中的ADRs是否可能是新的警示信号。
**论文解读文章**
**研究背景与目的**
5α-还原酶抑制剂（5ARIs）是一类通过抑制5α-还原酶（一种将睾酮转化为二氢睾酮（DHT）的细胞内酶）来降低DHT水平的药物。DHT在雄激素依赖性疾病的病理生理中发挥关键作用，尤其是良性前列腺增生（BPH）和雄激素性脱发（AGA）。非那雄胺（主要抑制II型5α-还原酶）和度他雄胺（抑制I型和II型5α-还原酶）是临床常用的5ARIs，分别用于治疗BPH（非那雄胺5 mg/天，度他雄胺0.5 mg/天）和AGA（非那雄胺1 mg/天）。尽管这些药物疗效明确，但它们仍与多种不良药物反应（ADRs）相关，尤其是性功能障碍、神经精神症状（如抑郁、焦虑）以及罕见但严重的反应。由于上市前临床试验的局限性，许多罕见、长期或特定人群的ADRs只有在上市后通过药物警戒活动才能被发现。EudraVigilance是欧洲药品管理局（EMA）协调的药物警戒数据库，用于报告和评估疑似不良反应。本研究的主要目的是通过分析EudraVigilance数据库中2005年1月1日至2023年3月27日期间报告的与5ARIs（非那雄胺和度他雄胺，单药或联合使用）相关的ADRs，来识别、整理和评估这些药物的安全特征，以促进患者安全并支持持续的获益-风险评估。研究人员重点关注了报告的时间趋势、报告者类型、受影响人群的年龄分布、ADRs的严重性和结局、与产品特征概要（SmPC）的一致性，以及指定医疗事件（DME）列表中的术语。
**主要技术方法**
本研究采用回顾性分析设计，数据来源于公开的EudraVigilance数据库（https://www.adrreports.eu/pt/index.html）。研究人员收集了2005年1月1日至2023年3月27日期间所有以非那雄胺、度他雄胺或其组合作为唯一疑似药物的ADR报告。纳入标准为成年男性患者（年龄≥18岁），排除女性及18岁以下个体的报告。初始获得10,252份报告，经筛选后最终纳入7777份报告和38,448个有效ADR条目。统计分析使用Microsoft Office Excel 365进行，包括绝对频率和百分比的描述性统计，以及卡方（χ2）检验用于评估分类变量间的关联性，显著性水平设定为p < 0.05。变量包括报告者类型（医疗专业人员与非专业人员）、年龄组（18-64岁、65-85岁、>85岁、未指定）、ADRs的严重性（严重/非严重）及严重性标准（临床重要、残疾、住院、危及生命、死亡）、临床结局（持续未恢复、未知、恢复、恢复中、死亡、伴有后遗症恢复）、ADR是否列于SmPC中，以及DME列表中的术语。对于多ADR或多结局的报告，按严重性等级（死亡>危及生命>住院>残疾>临床重要）优先选择最严重的标准。
**研究结果**
**2.1. 报告随时间的变化**
通过分析2005年至2023年每年报告数量，发现总体呈上升趋势直至2019年。2008年出现显著峰值（959份报告），这可能与瑞典药品管理局同年警示非那雄胺可能导致不可逆性性功能障碍有关。2017年后因EudraVigilance数据库功能更新及更多德国公司提交报告，报告数再次上升。2019年后报告数下降，部分归因于数据库更严格的审查（排除重复报告）以及COVID-19疫情期间对疫苗ADRs的关注增加。
**2.2. 根据报告者类型对报告进行特征分析**
在7777份报告中，2480份（31.89%）由非医疗专业人员（患者/消费者或护理人员）提交，5297份（68.11%）由医疗专业人员提交，表明医疗专业人员仍是主要报告来源。
**2.3. 按年龄组对人群进行特征分析**
年龄组分布显示，“未指定”类别占比最大（3041份，39.10%），其次为“18-64岁”（2684份，34.51%），“65-85岁”为1775份（22.82%），“>85岁”最少（277份，3.56%）。与非那雄胺相关的报告主要集中于18-64岁（41.65%），而度他雄胺相关报告更多见于65-85岁（43.04%），此差异与药物适应症（非那雄胺用于AGA和BPH，度他雄胺主要用于BPH）相符。
**2.4. 按5α-还原酶抑制剂对报告进行量化**
非那雄胺是最常被报告的疑似药物，涉及5614份报告（72.19%）；度他雄胺涉及2135份报告（27.45%）；两者联合使用仅涉及28份报告（0.36%）。非那雄胺的高报告量可能与其较广的适应症和更长的上市时间相关。
**2.5. 报告的不良药物反应特征分析**
**2.5.1. 不良反应按严重程度和严重程度标准分布**
在7777份报告中，5624份（72.32%）被归类为“严重”。严重反应中，最常见的是“临床重要”标准（2854份，50.75%），其次为“住院”（1176份，20.91%）、“残疾”（896份，15.93%）、“死亡”（409份，7.27%）和“危及生命”（289份，5.14%）。严重反应的高比例可能源于报告偏见（认为只有严重ADR才需要报告）。
**2.5.2. 患者不良反应演变临床状态的特征分析**
临床结局方面，“持续未恢复”最常见（2705份，34.78%），“未知”次之（2364份，30.40%），“恢复”占17.46%（1358份），“恢复中”占10.97%（853份），“死亡”占5.26%（409份），“伴有后遗症恢复”最少（88份，1.13%）。持续性结局的高频率与5ARIs（尤其是非那雄胺）相关的持久性性功能和心理不良反应（如“非那雄胺后综合征”）一致。
**2.5.3. 严重程度与5α-还原酶抑制剂及年龄组之间的关系**
对于度他雄胺，69.27%（1479/2135）的报告为严重；非那雄胺为73.37%（4119/5614）；联合使用为92.86%（26/28）。卡方检验显示，疑似药物与严重性之间存在统计学显著关联（χ2 = 50.58，p < 0.001）。在年龄组中，>85岁组严重反应比例最高（70.04%），但该组报告总数少；18-64岁组严重反应占68.52%。年龄组与严重性之间也存在显著关联（χ2 = 196.62，p < 0.001），其中“未指定”年龄组严重反应比例最高（81.32%），可能因报告要求最小信息量导致年龄缺失。
**2.5.4. 产品特征概要中描述的不良反应分布**
共分析38,448个ADR条目，仅10,687个（27.80%）列于相应SmPC中，27,761个（72.20%）未列于SmPC。对度他雄胺，85.49%的ADR未列于SmPC；对非那雄胺，70.27%未列于SmPC。SmPC中报告最多的8个ADR依次为：勃起功能障碍（1961例）、性欲减退（1427例）、抑郁症状、焦虑、性功能障碍（960例）、男性乳房发育、睾丸疼痛等。未列于SmPC但最常见的4个ADR为：认知障碍（623例）、疲劳（529例）、失眠（377例）和高血压。这些未列于SmPC的ADR可能为新预警信号，需进一步研究。
**2.5.5. 属于指定医疗事件列表的最主要不良反应特征**
在DME列表中识别出266个ADR，涉及27个术语。其中“耳聋”（43例）最常见，其次为“血管性水肿”、“胰腺炎”、“肾衰竭”和“横纹肌溶解症”。仅“血管性水肿”列于SmPC中，其他均未列明，提示潜在新安全信号。
**讨论与结论总结**
讨论部分强调：EudraVigilance数据分析揭示了5ARIs相关ADRs的重要模式。大多数ADR为严重且持续，尤其与非那雄胺相关的“非那雄胺后综合征”表现为持久性性功能和心理不良反应。未列于SmPC中的ADR（如认知障碍、疲劳、失眠、高血压）可能与DHT水平降低对中枢神经系统、能量代谢和激素调节的影响有关。DME列表中出现的耳聋等严重事件虽罕见，但需警惕。研究局限性包括：自发报告数据库固有的报告偏倚（如只报告严重反应）、剂量信息缺失（非那雄胺1mg和5mg未区分）、缺乏药物使用数据以计算发生率，以及部分报告信息不完整。尽管如此，EudraVigilance仍是识别潜在安全信号的重要工具。
研究结论部分翻译如下：
所进行的研究涉及5α-还原酶抑制剂非那雄胺和度他雄胺，强调了药物警戒及其在评估药物安全特征中的关键作用。医疗专业人员是所研究ADRs的主要报告者。本研究表明，受ADRs影响最大的年龄组是“未指定”类别，其次是年龄在18至64岁之间的个体。非那雄胺是报告中最常与ADRs相关的5ARI。大多数ADRs未在SmPC中描述，其中最突出的包括“认知障碍”、“疲劳”、“失眠”和“高血压”。相反，在SmPC中描述的ADRs呈现以下最常见的报告频率：“勃起功能障碍”、“性欲减退”、“抑郁症状”、“焦虑”、“性功能障碍”、“男性乳房发育”和“睾丸疼痛”。关于与DME列表术语相关的ADRs，“耳聋”是最常报告的ADR，其次是“血管性水肿”、“胰腺炎”、“肾衰竭”和“横纹肌溶解症”。然而，重要的是要强调只有“血管性水肿”在SmPC中有描述。通过这项研究，显然与5ARIs相关的多个ADRs凸显了需要更多研究以更好地了解其安全特征。此外，持续性和严重的ADRs还可能因其对生活质量、医疗资源利用和工作生产力的潜在影响而构成重要的公共卫生和社会经济负担，进一步强调了对这些药物进行持续上市后安全监测的重要性。
