综述：多羟基黄酮醇的全合成与生物活性：综述

《Molecules》：Total Synthesis and Biological Activities of Polyhydroxy Flavonols: A Review

　　

黄酮醇（flavonols）是一类重要的黄酮类化合物，广泛分布于各种植物物种中。由于其广泛的生物活性和药用价值，它们引起了合成化学家的极大关注。本综述系统概述了五种经典合成方法，包括Auwers反应、Allan–Robinson反应、Baker–Venkataraman重排、Algar–Flynn–Oyamada（AFO）反应和DMDO介导的氧化。每种方法都从优势、局限性和潜在优化策略方面进行了全面讨论。此外，还总结并讨论了包括抗氧化、抗癌、抗炎和抗病毒特性在内的生物活性，并结合构效关系（SARs）进行了讨论。

**1. 引言（Introduction）**
黄酮醇（flavonols）是黄酮类化合物的重要亚类，其核心结构为2-苯基色满-4-酮-3-醇（2-phenylchroman-4-one-3-ol），具有典型的C₆-C₃-C₆骨架。作为植物中重要的次生代谢产物，它们广泛分布于水果、蔬菜和饮料中。黄酮醇在植物中发挥多种生理作用，包括作为花青素的辅助色素参与着色，作为紫外线防护剂、生长素转运调节剂以及防御食草动物和病原体的化合物。由于其独特的结构特征，黄酮醇表现出显著的生物活性，包括抗氧化（antioxidant）、抗炎（anti-inflammatory）、抗癌（anticancer）、抗病毒（antiviral）和抗菌（anti-bacterial）作用，因此在食品、制药和化妆品行业具有广泛的应用前景。近年来，黄酮醇及其衍生物因其新颖的结构和优良的药理活性而受到越来越多的关注，但其全合成方法的系统总结仍然有限。合成挑战主要源于区域选择性羟基化、C3氧化态控制以及对氧化降解的敏感性。为应对这些挑战，研究人员开发了多种策略，包括AFO反应、Baker–Venkataraman重排和DMDO氧化，而早期的Auwers和Allan–Robinson反应也为该领域做出了贡献。本综述总结了黄酮醇全合成的研究进展，系统考察了这些方法，重点关注效率、选择性和可扩展性方面的最新进展，并探讨了多羟基黄酮醇的构效关系（SAR），旨在为结构优化和药物开发提供参考。

**2. 黄酮醇的全合成方法（Total Synthetic Methods of Flavonols）**
**2.1. Auwers反应（Auwers Reaction）**
Auwers反应于1908年由Karl von Auwers首次报道。在该反应中，苯并呋喃-3-酮（benzofuran-3-one）与苯甲醛发生羟醛缩合，随后通过溴化和碱性条件下的重排得到黄酮醇。该反应在黄酮醇合成中具有一定的应用价值，但对反应物的结构要求严格，且二溴中间体的制备困难，导致总产率低且难以放大生产，因此其合成应用仍然有限。

**2.2. Allan–Robinson反应（Allan–Robinson Reaction）**
Allan–Robinson反应于1924年由Allan和Robinson报道。典型反应是通过邻羟基芳基酮与芳族酸酐在碱性条件下发生分子内缩合得到黄酮醇。当使用脂肪族酸酐作为反应物时，称为Kostanecki反应。2024年，Gu改进了该反应条件，以间苯三酚（phloroglucinol）为原料，经Houben-Hoesch反应引入甲氧基乙酰基，再与3,4,5-三甲氧基苯甲酸酐通过Allan–Robinson反应环化，最后用BBr₃/CH₂Cl₂脱甲基，成功合成了杨梅素（myricetin），总产率高达53%，且可通过简单重结晶纯化，展现出良好的大规模生产潜力。尽管Allan–Robinson反应具有一锅法进行酯化、重排和缩合的合成优势，但存在反应时间长、产率普遍较低以及常形成3-芳氧基黄酮副产物的问题。此外，当使用对称芳族酸酐时，原子经济性差，仅有一个芳基单元进入黄酮骨架，另一个以羧酸形式损失。

**2.3. Baker–Venkataraman重排反应（Baker–Venkataraman Rearrangement Reaction）**
Baker–Venkataraman重排作为Allan–Robinson缩合的改进替代方法，被广泛用于黄酮醇的合成。该过程中，化合物通过分子内Claisen缩合形成相应的β-二酮中间体，然后在酸催化下环化得到黄酮醇。该反应通过明确的机理途径实现酰基的分子内迁移：在强碱条件下邻羟基去质子化生成烯醇负离子，对酯羰基进行分子内亲核攻击形成四面体中间体，酰基迁移到原邻羟基的氧上得到1,3-二酮；在酸催化下质子化、互变异构为烯醇，烯醇羟基对酮羰基进行分子内亲核攻击形成环状半缩醛中间体，最后脱水得到黄酮，再经氧化或羟基化转化为黄酮醇。常用碱包括KOH、NaOH、LiHMDS、K₂CO₃、吡啶、TEA和DBU，环化步骤常用H₂SO₄、AcOH/H₂SO₄、p-TsOH、TFA、PPA或Lewis酸。

- **2.3.1. 多羟基黄酮醇24的合成**：Kim等人开发了一种简洁方法，通过苄基脱除和THP保护制备中间体，再与取代苯甲酸酯化，在TBAB催化下碱性环化并脱保护，得到多羟基黄酮醇24。该方法将三步序列整合为一步操作，提高了步骤经济性，使用K₂CO₃/TBAB在甲苯中90°C直接环化，避免了强酸或Lewis酸，最终脱保护不破坏黄酮醇核心。

- **2.3.2. 多羟基黄酮醇28的合成**：Forbes等人报道了改进的一锅Baker–Venkataraman重排，以甲氧基苯乙酮与取代苯甲酸和苯甲酰氯在三乙胺和DMF中形成混合酸酐，原位酰化和环化直接得到黄酮醇甲醚中间体，避免了中间体分离。最终用HBr/AcOH完全脱甲基得到多羟基黄酮醇28。该方法减少了溶剂消耗，缩短了反应时间，提高了产率，适合多种黄酮醇类似物的可扩展合成。

- **2.3.3. 鱼腥草素B（Houttuynoid B）35的合成**：Kerl等人报道了鱼腥草素B的首次全合成，采用预糖基化的Baker–Venkataraman重排构建黄酮骨架。以白杨素（chrysin）为起始原料，经双邻苄基化、逆羟醛反应和Rubottom α-氧化得到中间体，与全乙酰化β-半乳糖糖基化，再与HOBT活化的苯并呋喃衍生物偶联，在K₂CO₃/TBAB条件下进行Baker–Venkataraman重排和原位环化，最后氢解和脱乙酰化得到目标产物。该方法首次实现了通过预糖基化Baker–Venkataraman重联合成糖基化黄酮醇，但九步路线总产率仅11%，关键重排步骤产率57%，仍有优化空间。

- **2.3.4. (±)-桑根醇F（Sanggenol F）51的合成**：Sheng等人报道了(±)-桑根醇F的全合成。以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料，经甲基化、酯化、α-溴化、亲核取代、Baker–Venkataraman重排、酸性环化、皂化脱苯甲酸酯、吡啶盐酸盐高温脱甲基得到桑黄素（morin），再经顺序异戊烯基化和Claisen重排得到桑根醇F。该路线避免了强氧化剂，但步骤较长，脱甲基条件苛刻，限制了可扩展性。

- **2.3.5. 4′-取代山奈酚（Kaempferols）59的合成**：Kim等人通过Baker–Venkataraman重排合成了4′-取代山奈酚。以间苯三酚为起始，经Lewis酸催化酰化、双苄基化、EDCI偶联引入4′位多样性，再经α-溴化（双溴化-选择性还原序列）、苯甲酸酯亲核取代、LiHMDS促进重排生成1,3-二酮，酸性脱水环化，水解和氢解得到目标产物。该路线使用苄基保护C5和C7羟基防止副反应，但步骤较长，环化产率中等。

- **2.3.6. 环淫羊藿苷元（Cycloicaritin）71的合成**：Liu等人报道了环淫羊藿苷元的全合成。以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始，经甲基化、酯化、α-溴化、选择性脱溴、苯甲酰化、Baker–Venkataraman重排生成1,3-二酮，异戊烯基化、Bi(OTf)₃催化的邻位Claisen重排、酸性环化、脱苯甲酰基、吡啶盐酸盐脱甲基，最后在酸性条件下形成吡喃环并乙酰化、4′位甲基化和脱乙酰化得到目标产物。该路线采用低成本催化剂，但线性步骤长，多次保护/脱保护，可扩展性差。

- **2.3.7. 淫羊藿苷元（Icaritin）77的合成**：Sui等人报道了淫羊藿苷元的新合成路线。以化合物72为起始，异戊烯基化后经Bi(OTf)₃催化的邻位Claisen重排，酯化，Baker–Venkataraman重排，最后Pd/C氢解脱苄基得到目标产物，共五步。该路线使用苄基保护便于一锅氢解脱除，预黄酮异戊烯基化抑制重排副产物，条件温和，可扩展性好。

Baker–Venkataraman重排从易得原料出发，条件温和，操作简便，底物范围广，但传统方案步骤多、产率中等。通过优化催化体系、一锅法和保护基策略可提高整体效率。

**2.4. Algar–Flynn–Oyamada（AFO）反应**
AFO反应于1934年由Algar、Flynn和Oyamada独立报道。在温和碱性条件下，2′-羟基查尔酮（2′-hydroxychalcone）与H₂O₂发生氧化环化得到黄酮醇。该反应操作简单、避免有毒试剂、原子经济性高、环境友好，被广泛应用于黄酮醇合成。其机理存在争议，包括环氧化物中间体途径和直接氧化环化途径。AFO反应中常使用NaOH、KOH或吡咯烷等均相碱催化剂，但查尔酮底物对强碱敏感。

- **2.4.1. 槲皮万寿菊素（Quercetagetin）90的合成**：Bulut等人使用Na₂CO₃代替强碱NaOH进行AFO反应，以3,4,5-三甲氧基苯乙酮和3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，经羟醛缩合和AFO反应，最后BBr₃脱甲基得到槲皮万寿菊素。Na₂CO₃提供更温和的条件，抑制副反应，提高产率。

- **2.4.2. 一锅法合成多羟基黄酮醇**：Tamaddon等人开发了生物基催化剂碱性支链淀粉（AAp），在羟醛缩合和AFO反应中表现出高催化活性，一锅法合成多种取代黄酮醇，产率94–98%，无橙酮副产物，催化剂可回收五次。Yan等人优化了AFO一锅法，将2′-羟基苯乙酮和取代苯甲醛在NaOH/乙醇中回流，冷却后加入H₂O₂搅拌得到黄酮醇，通过响应面法优化碱负载、溶剂体积和水含量。Kumar等人结合“水相”策略和超声化学，以水为溶剂，LiOH·H₂O为碱，H₂O₂为氧化剂，一锅法合成黄酮醇，产率62–76%，操作简单、成本低，但产率中等。Xiong等人开发了吡咯烷催化的一锅法，在水和空气条件下，2′-羟基苯乙酮和苯甲醛直接转化为黄酮醇，吡咯烷作为有机催化碱，水为绿色溶剂。

- **2.4.3. 淫羊藿苷元（Icaritin）77的合成**：Zhang等人用四步法全合成淫羊藿苷元。以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料，经琥珀酸镁促进的C-异戊烯基化、选择性MOM保护，再用吡咯烷/空气氧化体系进行AFO反应（避免传统NaOH/H₂O₂对异戊烯基的不兼容），与4-甲氧基苯甲醛缩合，最后酸脱保护得到目标产物，总产率33%。

- **2.4.4. 桑黄素（Morin）44的合成**：Gurzadyan等人改进了AFO反应，五步合成桑黄素。以间苯三酚为原料，经Friedel–Crafts酰化、甲基化、与2,4-二甲氧基苯甲醛缩合生成查尔酮，再用TBHP/NaOH进行AFO氧化环化，最后48% HBr/AcOH脱甲基得到桑黄素，总产率18.3%，无需色谱纯化，可放大至多克级。

- **2.4.5. 漆黄素（Fisetin）114的合成**：Chu等人简洁合成了漆黄素。以间苯二酚为原料，经Friedel–Crafts酰化、甲基化、与苯甲醛缩合得查尔酮，优化AFO条件（逐步同时加入NaOH和H₂O₂）得到黄酮醇，最后吡啶盐酸盐脱甲基得到漆黄素，五步总产率约40%，无需色谱纯化。

AFO反应条件温和、底物范围广、操作简单。近年绿色化学发展包括生物基催化剂、水相策略、超声辅助和无色谱纯化，提高了效率和选择性，但仍面临橙酮副产物和某些取代基底物产率中等的问题。

**2.5. DMDO氧化反应（DMDO Oxidative Reaction）**
DMDO（dimethyldioxirane）是一种温和的多功能氧化剂，用于双键的立体选择性环氧化。Oxone氧化丙酮生成过氧丙酮（DMDO），与双键发生亲电加成生成环氧化物，再用TsOH开环得到烯醇式黄酮醇。该方法具有高立体选择性、副产物少和操作简单的特点。

- **2.5.1. 山奈酚3-O-新橙皮苷（Kaempferol 3-O-Neohesperidoside）123的合成**：Yamasaki等人从2,4,6-三羟基苯乙酮开始，经选择性苄基化、羟醛缩合、I₂/DMSO氧化环化得到黄酮，DMDO选择性C3羟基化得到黄酮醇，再经选择性脱苄基、糖基化和脱保护得到目标产物。这是首次全合成，DMDO在温和中性条件下实现选择性C3羟基化，但总体产率仅7%，步骤多。

- **2.5.2. 淫羊藿苷元（Icaritin）77的合成**：Nguyen等人通过微波辅助Claisen重排全合成淫羊藿苷元。以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始，经选择性苄基化、酯化、Baker–Venkataraman重排和脱水环化得到黄酮，DMDO低温氧化和酸催化重排得到黄酮醇，氢解、选择性MOM保护、O-异戊烯基化、微波辅助Claisen重排和脱保护得到目标产物。DMDO氧化以75%产率实现C3区域选择性羟基化，但DMDO原位制备需要严格控制低温，操作复杂。

- **2.5.3. 鱼腥草素A（Houttuynoid A）138的合成**：Jian等人首次全合成了鱼腥草素A。以中间体30和苯并呋喃醛经Claisen–Schmidt缩合，I₂催化氧化环化，甲基化，DMDO氧化C3羟基化，选择性脱C5苄基，糖基化，最后脱保护和还原得到目标产物。DMDO氧化在62%产率下实现C3羟基化，是该路线的关键突破，但反应时间长（32 h），产率不理想，为限速步骤。

DMDO在黄酮化学中的应用受限于其不稳定、储存时间短和制备要求高。Wu等人通过间歇添加oxone水溶液控制温度、速率和时间，优化后黄酮氧化为黄酮醇产率超过95%。但DMDO氧化对黄酮取代基模式有显著选择性，可能产生异构体或副产物。

**3. 生物活性（Biological Activity）**
黄酮醇是重要的植物次生代谢产物，具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗病毒、抗糖尿病和保肝等多种生物活性。其生物活性与特定结构特征密切相关，包括羟基的数量和取代模式、共轭双键的存在以及整体分子平面性。构效关系（SAR）分析表明：A环的6-OH可能通过空间位阻或影响分子平面性降低抗癌和抗炎活性；C5和C7同时存在羟基赋予强抗炎活性；7-OH对抗病毒活性至关重要，在此位置引入不同长度的烷基链可增强对SARS-CoV-2 3CL^pro的抑制活性并改善细胞膜通透性；B环的邻二羟基是抗癌和抗氧化活性的关键结构特征（如槲皮素和漆黄素含有3′,4′-邻二羟基结构，抗氧化活性强），若B环存在5′-OH则降低抗氧化活性（如杨梅素）；4′-OH作为氢键供体，与病毒蛋白酶活性位点关键氨基酸残基形成氢键增强结合亲和力，是抗病毒活性的关键基团；C环的C2=C3双键和C4羰基是生物活性的必需结构特征，维持分子共轭体系和平面性；C环的3-OH可与C2=C3双键形成共轭体系稳定自由基，增强抗氧化和抗癌活性。

**4. 结论（Conclusions）**
黄酮醇因其独特的化学结构和广泛的生物活性而受到广泛关注，在医药和功能食品领域具有重要价值。近年来，Baker–Venkataraman重排和AFO反应等经典合成方法得到广泛应用，一锅法和绿色催化剂等设计进步显著提高了合成效率。然而，黄酮醇合成仍面临多步序列、产率中等、区域选择性有限以及原子经济性和限速步骤等挑战。黄酮醇可通过天然提取或化学合成获得，两者互补：天然提取简单经济，适合高含量、结构简单的黄酮醇，但受植物资源、季节和地理限制；化学合成可精确控制结构，产率高、可扩展性强，适合新型黄酮醇和SAR研究，但对于多羟基或复杂糖基修饰的黄酮醇，化学合成过程繁琐且成本高。生物合成（异源生物合成）是绿色生产的前沿方向，利用基因工程微生物在发酵罐中合成目标产物，具有可再生、条件温和、区域选择性和立体选择性强等优点，但生产周期长且产率不足以满足工业应用。展望未来，可采取化学-酶促联合策略，用化学合成构建黄酮醇核心骨架，再通过酶催化在特定位点进行修饰，在合成效率和区域选择性之间取得平衡。未来应致力于发展更高效、更具选择性的合成方法，优化合成工艺，并深入探究构效关系，以增强黄酮醇的临床转化和应用价值。