锰(III)催化的硒磷酸酯和碲磷酸酯的合成

《Molecules》：Mn(III)-Catalyzed Synthesis of Selenophosphates and Tellurophosphates

　　

硒磷酸酯（selenophosphates）和碲磷酸酯（tellurophosphates）是有机磷化合物的重要类别，它们表现出独特的反应活性、可调的氧化还原性质以及显著的生物活性。在此，研究人员报道了一种温和且高效的Mn(III)催化合成硒磷酸酯和碲磷酸酯的方法。以Mn(OAc)₃为催化剂，四氢呋喃（THF）为溶剂，多种H-膦酸酯（H-phosphonates）和H-氧化膦（H-phosphine oxides）在室温空气条件下与二硒化物（diselenides）或二碲化物（ditellurides）发生自由基偶联，以良好至优异的产率得到相应的硫属磷酸酯（chalcogenophosphates）。该方案具有底物范围广、官能团耐受性好、催化剂用量低等优点，同时避免了使用有毒试剂或强氧化剂。机理研究表明，反应通过Mn(III)介导的单电子氧化（single-electron oxidation）生成的膦基自由基（phosphinyl radicals）途径进行。

**研究背景与问题**
有机磷酸酯是化学与生命科学中的基础结构单元，广泛存在于药物、农药、材料科学及有机合成中，尤其作为DNA和RNA的主链结构而至关重要。其中，硒磷酸酯和碲磷酸酯因其独特的反应活性、可调的氧化还原行为以及特有的光谱特征（如⁷⁷Se NMR）而备受关注，在药物化学、农业化学和生物制药研究中展现出抗菌、抗氧化、杀虫等生物活性，并具有治疗艾滋病的潜在应用。然而，传统合成方法面临诸多限制：使用活性硒化/碲化试剂（如RZX）具有难闻气味且对氧和水敏感；元素硒/碲虽稳定无毒，但直接活化碲与磷源制备碲磷酸酯尚无报道；N-硒邻苯二甲酰亚胺成本高且结构多样性有限；而已有的二硫属化物途径（包括过渡金属催化、碱促进、氧化剂介导、自由基引发、光氧化还原催化及电化学方法）往往需要使用有毒试剂、强氧化剂或高沸点溶剂，不利于放大合成。研究人员前期发展的TBHP氧化偶联方法需2.5当量TBHP，存在安全与放大问题；而硼烷催化方法会生成剧毒HCN。因此，亟需发展一种温和、经济、环保的硒磷酸酯和碲磷酸酯合成新方法。

**研究内容与结论**
研究人员报道了一种以商品化Mn(OAc)₃为催化剂、THF为溶剂的Mn(III)催化方法，实现了H-膦酸酯或H-氧化膦与二硒化物/二碲化物在室温空气下的自由基偶联，高效合成硒磷酸酯和碲磷酸酯。该方案底物范围广、官能团耐受性好、催化剂用量低（5 mol%），且无需惰性保护或强氧化剂，低沸点溶剂THF便于产物分离。机理研究表明反应通过Mn(III)介导的单电子氧化生成膦基自由基，进而被二硫属化物捕获的路径进行。该工作在《Molecules》期刊发表。

**关键技术方法**
研究采用Mn(OAc)₃（5 mol%）作为催化剂，四氢呋喃（THF）为溶剂，在室温空气条件下进行反应。底物为多种H-膦酸酯（包括二烷基、环状、二芳基等）和H-氧化膦，与二硒化物或二碲化物（0.12 mmol，相对于0.2 mmol磷底物）反应12小时。通过薄层色谱监测反应进程，柱色谱纯化产物。关键控制实验包括：自由基捕获实验（TEMPO、BHT）、1,1-二苯基乙烯加成实验、氮气气氛实验以及严格无氧无光无金属对照实验，以阐明反应机理。

**研究结果**
**2.1 反应条件优化**
通过筛选多种锰催化剂（Mn(II)盐活性远低于Mn(III)），确定Mn(OAc)₃为最优；在溶剂筛选中，THF给出89%的分离产率，优于乙醇、乙腈、甲苯等；5 mol%催化剂在12小时得到与10 mol%相当的87%产率，故采用5 mol% Mn(OAc)₃为优化条件。无催化剂对照仅得26%产率，证明催化剂必要。

**2.2 膦酸酯底物范围**
一系列二烷基H-膦酸酯（甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、苄基）均以良好产率（80%~90%）得到相应硒磷酸酯，位阻大的叔丁基取代底物仍达80%产率。二苯基H-膦酸酯以92%产率得到产物3h。环状H-膦酸酯DOPO、双(2-萘基)氧化膦、二苯基氧化膦及乙基苯基亚膦酸酯均有效转化（73%~80%）。

**2.3 二硒化物底物范围**
芳基二硒化物（含吸电子或给电子基团）均以良好至优异产率（75%~89%）得到P–Se产物，杂芳基（2-萘基、2-噻吩基）和苯并二氧杂环衍生物同样高效。脂肪族二硒化物（苄基、仲烷基、直链烷基、α-酯取代烷基、末端烯烃烷基）也以中等至良好产率（57%~81%）参与反应，证明了方法的广泛适用性。

**2.4 碲磷酸酯合成**
将方法拓展至碲磷酸酯，以中等产率（31%~62%）得到Te-芳基碲磷酸酯，产率较低归因于含碲化合物在柱色谱过程中的不稳定性，但仍提供了罕见且实用的合成路径。

**2.5 机理研究**
自由基捕获实验（TEMPO、BHT）显著抑制反应；1,1-二苯基乙烯加成使反应受阻，ESI-MS检测到两种加成物，表明膦基自由基和硒基自由基参与。氮气气氛下产率降至40%，证实分子氧的促进角色。严格无氧、无光、无金属对照实验（玻璃器皿用王水清洗、铝箔避光）仍检测到痕量产物，且在50℃下成功得到产物，证实存在不依赖外源自由基引发剂的本底自由基路径。

**机理与结论**
基于实验结果，研究人员提出合理机理：Mn(III)单电子氧化膦酸酯生成膦基自由基A，后者被二硒化物捕获形成硒磷酸酯和硒基自由基；硒基自由基可二聚再生二硒化物，而还原的Mn(II)被大气氧重新氧化为活性Mn(III)物种（路径a）；另有一条次要的硒基自由基路径（路径b）也可能存在。
**结论**：总之，研究人员发展了一种温和、高效且环境友好的Mn(III)催化自由基偶联方法用于合成硒磷酸酯和碲磷酸酯。以商品化Mn(OAc)₃为催化剂、THF为溶剂，多种H-膦酸酯和H-氧化膦在室温空气下与二硒化物或二碲化物顺利反应，以高产率得到相应硫属磷酸酯。该方案具有底物范围广、出色的官能团耐受性和低催化剂用量等优点。机理研究表明反应通过Mn(III)介导的单电子氧化生成的膦基自由基途径进行。研究人员预期该方法将拓展硫属磷酸酯的合成工具箱，当前实验室正在开展锰催化构建C–Se键的相关工作。