《Molecules》：Lipid Peroxidation in Cancer Therapy: Molecular Mechanisms Involving Oxidative Stress, Cell Death, and Therapeutic Response
脂质过氧化（LPO）是细胞膜中的多不饱和脂肪酸（PUFA）被氧化的过程。该过程由活性氧（ROS）介导，并导致活性产物的形成，包括4-羟基壬烯醛（4-HNE）、丙二醛（MDA）和氧化磷脂。在低浓度下，这些产物在适应性氧化还原信号和代谢稳态中充当第二信使，而在较高浓度下，它们损害膜完整性并促进细胞死亡。脂质过氧化在抗癌疗法中起着关键作用。研究人员聚焦于三种机制互补的药物——索拉非尼、顺铂和奥拉帕尼——因为每种药物都直接或间接地汇聚在氧化还原/LPO轴（分别为系统xc?/GPX4调节、线粒体ROS和SLC7A11调节），通过诱导PUFA氧化、线粒体功能障碍和膜损伤来调节肿瘤细胞反应。然而，肿瘤细胞具有多种针对氧化应激的保护途径，例如增加谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、SLC7A11系统Xc以及解毒反应性醛的表达。膜富含PUFA会增加对脂质过氧化和铁死亡的易感性，从而使肿瘤细胞对治疗敏感，而由SREBP1–SCD1轴驱动的单不饱和脂肪酸（MUFA）富集则限制过氧化并赋予耐药性。在受调节的细胞死亡方式中，铁死亡严格依赖于脂质过氧化，而凋亡、坏死、坏死性凋亡、焦亡和免疫原性细胞死亡可被脂质过氧化调节，但并非普遍需要。总之，这些机制表明脂质过氧化是抗癌药物敏感性和耐药性的一个重要（尽管不是唯一的）决定因素，并且在设计基于LPO的治疗策略时，必须考虑其双重、依赖于背景的作用（高通量下抑瘤，慢性、亚致死暴露下促瘤）。
1. Introduction
脂质过氧化在多种生理和病理机制中发挥重要作用，是一个多步骤过程，通过活性氧或非自由基靶向含有碳-碳双键的多不饱和脂肪酸（PUFA）生成脂质过氧化物。此外，糖脂、磷脂（PLs）和胆固醇也可能发生潜在致死性的过氧化修饰。本综述围绕一个核心概念展开：脂质过氧化如何作为连接氧化应激与受调节细胞死亡的节点，并最终影响癌症的治疗反应和耐药性。研究首先总结了理解治疗文献所需的脂质过氧化化学过程和主要产物，然后考察了三种通过不同上游机制作用于该轴的临床药物（索拉非尼、顺铂、奥拉帕尼），以及肿瘤用于抑制过氧化的主要耐药途径和脂质过氧化不同程度调控的细胞死亡程序。本综述的独特贡献在于将通常分离的三个方向（即参与LPO的药物药理学、抗氧化耐药网络以及受调节细胞死亡方式对脂质过氧化的差异依赖性）整合到一个解释框架中，并明确区分了已确立机制与关联性或背景依赖性机制。
1.1. Search Strategy and Study Selection
通过检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中截至2026年发表的文献，使用“lipid peroxidation”、“ferroptosis”、“4-HNE”、“malondialdehyde”、“GPX4”、“SLC7A11/xCT”、“FSP1/AIFM2”、“ACSL4”、“SCD1/SREBP1”、“NRF2”、“cancer therapy”、“chemoresistance”以及具体药物名称（索拉非尼、顺铂、奥拉帕尼）的组合词。优先选择原创机理研究、近期（2020–2025年）主要报告和权威共识/命名文件。综述主要用于追溯原始来源。排除了非英文记录、未经同行评议的会议摘要以及缺乏脂质过氧化机理数据的报告。由于本综述为叙述性而非系统性综述，未进行正式的荟萃分析或偏倚风险评分，选择基于与LPO–细胞死亡–治疗轴机理相关的指导。
1.2. Initiation
起始阶段生成脂质自由基（L•），是脂质过氧化后续步骤的关键。该过程通过非酶途径（如空气污染、吸烟、紫外线或电离辐射等外部物理化学因素）和酶途径（如NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、解偶联的一氧化氮合酶和细胞色素P450）触发。此外，线粒体电子传递链中也会生成自由基。体外实验中，金属离子（如铁、铜）、酶、羟基自由基或伽马射线可诱导PUFA氧化。非酶途径即“非酶促磷脂自氧化”可能受氧化还原活性金属控制，其中不稳定的高反应性铁起主要作用。此过程称为“芬顿反应”，产生羟基自由基（HO•）以启动脂质过氧化。
1.3. Propagation
在传播阶段，分子氧迅速与碳中心自由基L•反应生成过氧自由基（LOO•）。在自由基链氧化过程中，LOO•从相邻脂质底物分子上夺取氢原子，形成新的脂质自由基L•和脂氢过氧化物（LOOH），从而延续链反应。类似地，磷脂氢过氧化物（PLOOH）也可转化为脂质羟基自由基（PLO•）和PLOO•。链反应的传播持续到生成终止过程所需底物为止。
1.4. Termination
终止是脂质过氧化的最终阶段，通过两种主要机制实现：自由基-自由基重组，即两个链传递自由基结合形成非自由基产物；以及自由基捕获抗氧化剂（RTA）如α-生育酚（维生素E）截留链传递过氧自由基，后者向LOO•提供氢原子，自身转化为相对不活泼的共振稳定自由基。两种情况下，链被打破而非“被自由基抑制”。在此过程中生成非自由基产物。
2. Lipid Peroxidation Products
脂质过氧化链反应生成多种高生物活性的产物，可损伤DNA、蛋白质和酶，并可能促进导致细胞死亡的信号通路。初级产物为脂氢过氧化物（LOOH/PLOOH），是直接的自由基链中间体；次级产物由其分解产生，包括反应性醛类如MDA、4-HNE、丙烯醛，以及环化产物如异前列腺素/异酮醛。MDA和4-HNE是最常检测的亲电体：MDA被认为是主要致突变物质，4-HNE则最具毒性。4-HNE可通过免疫印迹或免疫组织化学检测，其信号特性包括调节热休克反应、内质网应激、NF-κB信号和DNA损伤反应，以及Keap1/Nrf2信号轴。MDA在生理pH下反应性较低，低pH时增强活性，其加合物参与二次有害反应，包括交联。异前列腺素（IsoP）是前列腺素样物质，通过氧化环化生成，可调节炎症通路，F2-异前列腺素是强血管收缩剂。氧化磷脂（OxPL）主要在非酶途径中生成，具有促炎作用，如激活细胞黏附分子和趋化因子。氧化脂质组学可量化特定磷脂及其氢过氧化物。
3. Effects of Lipid Peroxidation on Anticancer Drug Efficacy
索拉非尼（用于肝细胞癌）是口服多激酶抑制剂，其触发铁死亡是次要的、依赖上下文的特性；最一致的机制是抑制胱氨酸-谷氨酸反向转运系统xc
?（SLC7A11），消耗细胞内半胱氨酸和谷胱甘肽（GSH），从而限制GPX4活性，导致脂氢过氧化物积累。顺铂的经典机制是形成DNA链内和链间交联，触发DNA损伤反应和凋亡；下游线粒体损伤升高线粒体ROS，进而驱动脂质过氧化，并在某些模型中促进GPX4降解和依赖脂质过氧化的铁死亡。奥拉帕尼属于聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，其与脂质过氧化的连接是机理上合理的：奥拉帕尼可以p53依赖性方式下调胱氨酸转运体SLC7A11，降低GSH并敏化细胞对铁死亡的反应。二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等n-3脂肪酸可干预炎症过程，其氧化产物因PUFA类型而异。
4. Lipid Peroxidation and Chemoresistance
4.1. An Integrated Model of Lipid-Peroxidation Resistance
耐药因子作为抗氧化网络共同作用，决定细胞在处理脂质过氧化时的致死阈值。半胱氨酸通过SLC7A11进入细胞，帮助合成谷胱甘肽，供GPX4使用以还原磷脂氢过氧化物。FSP1–CoQ10和GCH1–BH4系统在不依赖GPX4的情况下捕获自由基。NRF2调节SLC7A11、GPX4和FSP1等防御因子。ALDH酶去除有害醛副产物，PON2在细胞膜上分解脂质过氧化物。肿瘤常通过上调抗氧化防御适应治疗，因此单一靶点抑制通常不足，需联合靶向GPX4和FSP1。
4.2. Tumor Adaptation
脂质过氧化可调节控制细胞增殖、分化和死亡的信号转导，并激活免疫细胞，塑造肿瘤微环境（TME）。但多种耐药机制和肿瘤适应性仍限制疗效。铁死亡作为基于脂质ROS积累和铁依赖的非凋亡细胞死亡机制，可能与药物耐药相关。
4.3. NRF2
转录因子NRF2在肿瘤细胞存活和适应中发挥核心作用。其过度激活（通过KEAP1功能丧失或NRF2功能获得突变）促进启动、进展、转移和耐药。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，二肽基肽酶9（DPP9）高表达导致NRF2过度激活，抑制铁死亡，可能促进索拉非尼耐药。靶向NRF2（如ML385）或其靶基因可重新敏化肿瘤细胞。
4.4. GPX4 and Drug-Tolerant Persister Cells
药物耐受持久性细胞在非突变耐药中起关键作用。脂氢过氧化物解毒酶GPX4将LOOH转化为无毒脂醇，阻止铁死亡。在高度间充质、治疗耐药的癌细胞中，GPX4是必需酶。持久性细胞常处于依赖GPX4的瞬时状态。GPX4抑制剂（以及联合抑制GPX4和FSP1）可选择性清除残留持久性细胞群。
4.5. FSP1 and CoQ10
铁死亡抑制蛋白1（FSP1）被招募到质膜，还原辅酶Q10，生成亲脂性自由基捕获抗氧化剂，阻止脂质过氧化物传播。FSP1水平升高与铁死亡耐药正相关。由于GPX4和FSP1协同工作，单独阻断一方常不足。联合靶向两者（如RSL3或ML210与iFSP1）可克服持久性和间充质细胞的铁死亡耐药。
4.6. SLC7A11
干细胞转录因子SOX2促进SLC7A11转录，调控胱氨酸/谷氨酸反向转运系统xc
?，影响胱氨酸摄取和GSH合成及铁死亡抵抗。SLC7A11活性受NRF2和p53调控。Erastin或咪唑酮erastin（IKE）等药物抑制SLC7A11，降低细胞内GSH水平，诱导铁死亡。ROS诱导剂可氧化SOX2，降低其活性，使高SOX2癌细胞对铁死亡易感。
4.7. ALDH
醛脱氢酶（ALDHs）是醛解毒和氧化羧酸的关键酶，在干细胞发育和分化中起重要作用。高ALDH活性与患者不良预后相关，可在多种癌症中检出。ALDH
high细胞具有干细胞样特性，对多种细胞毒性药物（如顺铂、达卡巴嗪、阿糖胞苷）产生耐药。ALDH酶通过去除反应性醛减少脂质过氧化有害效应。研究者正在测试ALDH抑制剂与铁死亡诱导剂的联合应用。
4.8. Paraoxonase-2 (PON2)
对氧磷酶2（PON2）是一种细胞内膜结合型乳糖酶，具有抗氧化活性。在多种癌症中过度表达，可减少脂质过氧化物积累，保护细胞膜免受氧化损伤，可能限制包括铁死亡在内的脂质过氧化依赖性细胞死亡。高PON2水平可能降低依赖脂质过氧化疗法的有效性，使肿瘤对ROS诱导性抗癌药产生更多耐药。
4.9. Tumour-Type Specificity
这些因子的重要性因癌症类型而异。GPX4在间充质、治疗耐药和持久性癌细胞中尤为重要。ACSL4和PUFA代谢在某些上皮肿瘤（如结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌）中关键，但在其他类型中不然。SCD1和基于MUFA的保护在乳腺癌和营养缺乏的胰腺癌中常见。FSP1的需求在不同癌症类型中差异很大，NRF2或KEAP1变化在特定肺癌和肾癌中更常见。因此，在讨论“铁死亡敏感性”时需考虑具体癌症类型和细胞状态，生物标志物辅助选择治疗对LPO疗法至关重要。
5. Lipid Remodeling Resistance
5.1. PUFAs
靶向脂质代谢可能逆转多种癌症的化疗或放疗耐药。含PUFA的磷脂作为底物在铁死亡中发挥重要作用，生成脂质ROS。在多发性骨髓瘤（MM）细胞中，磷脂组成可敏化铁死亡；脂质纳米颗粒递送RSL3和PL-PUFA是有效方式。在前列腺癌中，持久性细胞的GPX4依赖与脂质重塑（包括脂质摄取增加和膜脂PUFA富集）相关。在结直肠癌中，LPCAT2介导的脂滴（LD）形成可能恢复化疗敏感性。
5.2. MUFA via SCD1
乳腺癌中观察到的另一种耐药机制涉及SREBP1-SCD轴驱动的MUFA生成。饱和脂肪酸（SFA）转化为油酸，保护肿瘤细胞免受铁死亡。抑制SCD1与铁死亡敏感性增加相关，其上调与患者预后不良相关。MUFA由ACSL3激活，并通过MBOAT1/2掺入磷脂，减少可过氧化底物。在胰腺癌中，营养剥夺激活mTOR–SREBP1–SCD1轴，增加MUFA合成并赋予铁死亡耐药。雷帕霉素抑制SCD1恢复脂质过氧化，索拉非尼与雷帕霉素联合可逆转MUFA依赖性耐药。
5.3. ACSL and LPCAT
长链酰基辅酶A合成酶（ACSLs）催化长链脂肪酸转化为LCFA-酰基辅酶A。其中ACSL4在铁死亡中起决定性作用，通过溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶LPCAT3将PUFA掺入磷脂，生成可氧化的PUFA-磷脂，随后被脂氧合酶LOX、细胞色素P450氧化还原酶POR或磷脂酰乙醇胺结合蛋白1（PEBP1）过氧化。ACSL4可导致对顺铂、索拉非尼等多种药物耐药。ACSL3和MBOAT1/2则通过将MUFA导向磷脂提供保护，ACSL4与ACSL3/MBOAT活性之间的平衡决定了铁死亡阈值。
5.4. DHODH and Additional GPX4-Independent Defenses
二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）在线粒体内膜还原泛醌至泛醇，抑制线粒体脂质过氧化，与线粒体GPX4协同作用。在GPX4低的肿瘤中，DHODH可帮助防止铁死亡，阻断DHODH（如用brequinar）可能增强铁死亡敏感性。这表明多个重叠、区室特异性的系统通常需要联合靶向才能有效实现脂质过氧化依赖性细胞杀伤。
6. Cell Death Dependent on Lipid Peroxidation
6.1. Ferroptosis
在非凋亡细胞死亡机制中，铁死亡近年来成为癌症研究焦点。该过程依赖铁，大量铁依赖性脂质过氧化物在细胞膜中积累，可因脂质ROS解毒通路下调或直接脂质ROS生成而发生。含PUFA酰基尾的磷脂（PUFA-PLs）是主要驱动因子，可通过酶促（花生四烯酸脂氧合酶ALOXs、P450氧化还原酶POR）或非酶促（芬顿反应）途径氧化。ACSL4在激活长链PUFA中起关键作用，与不良预后相关。GPX4是铁死亡的主要调节因子，将LOOH转化为无毒脂醇。脂氧合酶（LOX）通过直接氧化磷脂酰乙醇胺中的花生四烯酰基和肾上腺酰基启动铁死亡。
6.2. Apoptosis
凋亡是严格控制的程序性细胞死亡，本身不依赖脂质过氧化，但脂质过氧化可通过与膜受体和转录因子相互作用调节凋亡信号。线粒体特异性磷脂心磷脂（CL）的过氧化是内在凋亡途径的关键步骤，促进细胞色素c（Cyt c）释放。Cyt c作为CL氧合酶，其激活与Bcl-2家族蛋白相互作用，促进线粒体外膜透化。其他脂质过氧化产物如PUFA（包括γ-亚麻酸GLA、花生四烯酸AA、EPA、DHA）可促进肿瘤细胞凋亡，机制与增加氧化应激和降低内源性抗氧化剂水平有关。ROS诱导的脂质过氧化可通过调节NF-κB和JNK信号通路影响凋亡。
6.3. Necrosis
坏死是不可控制的细胞损伤，脂质过氧化作为膜不稳定因素之一参与其中。磷脂酶A2（PLA2）介导膜磷脂释放花生四烯酸（AA），AA经LOX催化生成LOOH，促进脂质过氧化，削弱膜结构。线粒体功能障碍产生羟基自由基攻击不饱和脂肪酸，导致膜破裂。此外，钙离子和ROS可触发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，引起线粒体肿胀和外膜破裂。
6.4. Necroptosis
坏死性凋亡依赖RIPK3和伪激酶MLKL，可由死亡受体或模式识别受体触发。在缺乏caspase-8的细胞中，TNFα诱导RIPK1/RIPK3复合物（坏死体）形成，激活MLKL并使其插入质膜形成孔隙。脂质过氧化可调节坏死性凋亡，但并非严格必需。PUFA或脂质过氧化物积累（如4-HNE）以及GPX4缺失可促进RIPK3激活和MLKL介导的坏死性凋亡。GPX4可抑制红细胞坏死性凋亡。线粒体功能障碍和脂质ROS增加可促进坏死体形成。通过Nec-1或GPX4过表达等干预可影响坏死性凋亡及其下游炎症或免疫反应。
6.5. Pyroptosis
焦亡由微生物感染或危险信号启动，伴随炎症小体活化和促炎细胞因子分泌。脂质过氧化不是焦亡的核心触发因素，而是允许性或放大性作用。经典途径中，胞质PRR识别PAMP/DAMP，激活caspase-1，剪切gasdermin D（GSDMD）生成N端片段（N-GSDMD），形成质膜孔。非经典途径中，人caspase-4/-5（鼠caspase-11）直接感应细胞内LPS。氧化脂质可促进非经典caspase激活。焦亡释放的IL-1β和IL-18可双向调节抗肿瘤免疫，慢性炎症促进肿瘤进展，急性炎症增强抗肿瘤效应。
6.6. Cuproptosis
铜死亡是铜依赖的非凋亡细胞死亡途径，铜结合三羧酸（TCA）循环的脂酰化成分。铜离子载体（如Elesclomol）通过铁氧还蛋白1（FDX1）还原Cu
2+为Cu
+，促进ROS生成。铜与脂酰化蛋白（如DLAT）结合，引起蛋白聚集和铁硫簇蛋白不稳定，导致蛋白毒性应激。铜死亡与脂质过氧化机制不同但交叉，铜和铁依赖性死亡可协同诱导。在乳腺癌和结直肠癌小鼠模型中，铜与erastin纳米颗粒（CuP/Er）同时诱导铜死亡和铁死亡，增强抗肿瘤效果。
6.7. Immunogenic Cell Death
免疫原性细胞死亡（ICD）是增加肿瘤组织免疫原性的受调节细胞死亡形式，可被化疗、放疗等诱导。ICD基于死亡肿瘤细胞释放或暴露损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白（CRT）、热休克蛋白、ATP、HMGB1等。脂质过氧化和铁死亡可产生脂质来源的DAMPs（如4-HNE和氧化磷脂），加速树突状细胞成熟和CD8
+T淋巴细胞募集。ICD诱导剂（如蒽环类、紫杉烷类、奥沙利铂）触发CD8
+T细胞依赖性免疫反应。放疗可通过ICD将“冷”肿瘤转化为“热”病变，增强免疫治疗敏感性。
6.8. Lipid-Induced Cell Death
脂质诱导的细胞死亡（脂毒性）是过量脂质积累导致的代谢功能障碍和细胞损伤。细胞最初通过脂滴（LD）储存脂肪酸以缓冲脂质过载。NRF2稳定可增加LD含量，提供临时保护。当储存能力超限时，毒性脂质中间体（如神经酰胺）积累，引发线粒体功能障碍、内质网应激和膜不稳定，最终激活凋亡、炎症等多种死亡途径。
6.8.1. Organelle Stress and Metabolic Dysfunction
脂质积累使线粒体和内质网易受脂毒性应激。线粒体相关膜（MAMs）促进脂质、离子和代谢物交换。神经酰胺等鞘脂通过MAMs从ER转运至线粒体，损害线粒体呼吸并促进凋亡信号。脂毒性应激激活未折叠蛋白反应（UPR），慢性激活导致细胞功能障碍和凋亡。
6.8.2. Membrane Destabilization
膜脂质组成改变（如磷脂和鞘脂平衡变化）可改变膜流动性，破坏信号复合物并损害细胞器功能。神经酰胺增加膜刚度，诱导相分离，促进六角形相形成，增加膜对大分子物质的通透性。
6.8.3. Terminal Cellular Failure
过量脂质积累通过多种相连机制破坏细胞稳态，包括脂毒性、毒性脂质中间体形成、线粒体功能障碍、ER应激、氧化应激和膜不稳定。当脂毒性应激超过适应能力时，激活多种细胞死亡途径，包括凋亡和炎症反应。
6.8.4. Stages of Lipid-Induced Cellular Damage
脂质诱导的细胞损伤经历逐步发展：初始阶段脂质摄取、合成、储存和降解平衡破坏；高浓度SFA（如棕榈酸）触发氧化应激和ER应激；当储存能力超限时，神经酰胺和二酰基甘油等生物活性脂质中间体积累。神经酰胺通过蛋白磷酸酶2A（PP2A）机制参与血管功能障碍和胰岛素抵抗。
6.8.5. Mitochondrial Response to Lipid Stress
过量脂质暴露刺激β氧化，增加电子流和ROS产生，引起线粒体蛋白、脂质和DNA的氧化损伤。线粒体膜电位去极化，线粒体通透性转换（mPT）使内线粒体膜通透性增加，mPTP开放导致线粒体肿胀和外膜破裂，释放促凋亡因子。BAX和BNIP3等促凋亡蛋白激活，促进MOMP和caspase依赖性凋亡。脂毒性应激还通过DRP1介导线粒体碎片化。自噬和线粒体自噬在脂质相关应激中起保护和质量控制作用，但慢性脂质过载可压倒此系统。
6.8.6. Endoplasmic Reticulum Stress Pathway
SFA积累改变ER膜脂质组成，干扰蛋白质折叠，激活UPR。UPR由三条信号分支介导：PERK使eIF2α磷酸化，抑制全局翻译但选择性翻译ATF4；ATF6转位至高尔基体被蛋白水解激活，诱导ER伴侣表达；IRE1α催化XBP1 mRNA非常规剪接，生成活性转录因子。UPR初始为适应性反应，但持续或严重ER应激转向凋亡信号，与肥胖、胰岛素抵抗等代谢疾病相关。
7. Dual Pro- and Anti-Tumor Roles of Lipid Peroxidation
脂质过氧化并非统一作为抗癌机制。高水平诱导肿瘤细胞死亡（尤其铁死亡）并促进ICD，支持治疗潜力。但慢性亚致死暴露具有促瘤作用：4-HNE和MDA-DNA加合物具有致突变性；持续氧化信号通过NRF2、NF-κB等增强增殖、存活和干性；脂质过氧化驱动的炎症可创造免疫抑制和促转移微环境。治疗目标并非简单增加脂质过氧化，而是急性驱动肿瘤细胞超过致死阈值，同时最小化对正常组织的慢性亚致死氧化损伤。
8. Translational Challenges and Opportunities
多数调节脂质过氧化的策略仍处于临床前阶段。挑战包括肿瘤选择性与正常组织毒性（铁负荷和GPX4/SLC7A11抑制可损伤肾、肠、神经元）；药理学与递送（RSL3、erastin等铁死亡诱导剂生物利用度差，纳米颗粒和前药递送系统如RSL3-或PUFA-负载脂质体、CuP/Er粒子正在开发）；耐药与联合策略（GPX4、FSP1-CoQ10、DHODH、SLC7A11、NRF2、ALDH、PON2提供冗余保护，需合理联合如GPX4加FSP1、SCD1抑制加铁死亡诱导剂、NRF2抑制恢复敏感性）；生物标志物（谱系和状态依赖性依赖需患者选择标志物如ACSL4、SCD1、FSP1、GPX4、NRF2/KEAP1状态）。临床转化处于早期，铁死亡相关药物与化疗联合正在研究（如NCT03247088）。
9. Conclusions
本综述总结了脂质过氧化在体内的生理和病理生理作用及其对抗癌药物疗效的影响。MDA和4-HNE加合物在代谢通路中发挥重要作用，MDA是主要致突变产物，4-HNE最具细胞毒性。脂质过氧化可通过调节增殖、分化和细胞死亡调节细胞信号转导。肿瘤细胞可通过主动或被动重塑脂质代谢获得对特定药物的耐药或敏感性。铁死亡是依赖铁的受调节细胞死亡形式，在抗癌治疗中发挥重要作用。多个受调节细胞死亡方式可同时发生。线粒体在调控氧化应激反应中起重要作用。当前证据表明，在受调节细胞死亡过程中，仅铁死亡完全依赖脂质过氧化，其余情况不同程度受影响。最有用的治疗靶点包括GPX4、FSP1-CoQ10/DHODH系统（联合抑制效果更佳）、SREBP1-SCD1/MUFA通路（可与mTOR抑制联合）、SLC7A11、致癌性NRF2以及抗氧化酶ALDH和PON2。主要知识空白包括确定同时利用脂质过氧化促瘤和抑瘤作用的治疗窗口、开发基于细胞类型和状态的依赖性预测标志物、改善铁死亡诱导剂的递送和靶向性以及产生超过早期研究（如NCT03247088）的强有力临床证据。填补这些空白是将脂质过氧化生物学转化为有效且持久的癌症治疗的关键。
