孟加拉国同源与异源COVID-19加强免疫接种后SARS-CoV-2特异性IgG抗体的持续时间与效价（Longevity and Magnitude of Antibody Responses After Homologous and Heterologous COVID-19 Booster Vaccinations in Bangladesh）

《Vaccines》：Longevity and Magnitude of Antibody Responses After Homologous and Heterologous COVID-19 Booster Vaccinations in Bangladesh

　　

背景：了解初次及加强接种后体液免疫反应的动态变化对优化疫苗接种策略至关重要。本研究评估了孟加拉国大型成人队列中不同疫苗诱导的SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（Spike Receptor-Binding Domain, RBD）特异性IgG抗体的效价与持久性。方法：共纳入6300名来自孟加拉国八区九家医院的成人受试者。初次两剂接种分别为ChAdOx1 nCoV-19（Covishield，n=2855）、mRNA-1273（Moderna，n=578）、BNT162b2（Pfizer-BioNTech，n=121）或Vero细胞灭活疫苗（Sinopharm，n=2746）。加强针（第3剂）于初次接种后一年间隔给予，部分受试者在首次加强一年后接受第二次加强（第4剂）。研究人员在多个时间点采集血清，采用酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）检测SARS-CoV-2 Spike RBD特异性IgG抗体。结果：3745人接受第1次加强，其中59%为异源加强（与初免疫苗不同）；仅5.5%（n=347）接受第2次加强（99%为BNT162b2）。结果显示，对于初免腺病毒载体ChAdOx1 nCoV-19或灭活Vero-cell-inactivated疫苗者，采用mRNA疫苗进行异源加强诱导的IgG水平高于同源加强；而初免为mRNA疫苗者，同源与异源加强产生的IgG反应相当。所有疫苗类型中，灭活疫苗作为加强针诱导抗体应答最低。纵向分析显示第1次加强后12个月内IgG水平显著升高（p < 0.0001），但第2次加强（第4剂）后IgG水平反而显著下降。结论：含mRNA疫苗的异源加强策略较同源加强诱发更强且更持久的IgG应答，但第2次加强后抗体衰减提示需持续监测及探索新的接种策略。

论文解读：《孟加拉国同源与异源COVID-19加强免疫接种后抗体应答的效价与持久性》（Vaccines期刊发表）

一、研究背景与意义

初次COVID-19疫苗接种后可产生较强免疫应答，但随着时间推移中和抗体（Neutralizing Antibody, nAb）水平下降，加之Delta与Omicron等变异株具备免疫逃逸能力，突破感染增加，因此需评估加强针（Booster Dose）策略。孟加拉国人群广泛接种了腺病毒载体疫苗ChAdOx1 nCoV-19、mRNA疫苗（mRNA-1273、BNT162b2）及Vero细胞灭活疫苗（Sinopharm），既往缺乏在该人群中系统比较同源（Homologous，使用与初免相同平台疫苗）与异源（Heterologous，换用不同平台疫苗）加强免疫诱导SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（Receptor-Binding Domain, RBD）特异性IgG抗体动力学及持久性的研究。研究人员开展此项大样本队列研究，旨在为孟加拉国及类似中低收入国家制定循证加强免疫政策提供数据支撑。

二、主要技术方法与队列

研究人员在孟加拉国八区九家医院招募6300名成人，按真实世界接种情况分为四组初免方案：ChAdOx1 nCoV-19（两剂间隔8周，n=2855）、mRNA-1273（间隔4周，n=578）、BNT162b2（间隔3–4周，n=121）、Vero-cell-inactivated（Sinopharm，间隔4周，n=2746）。加强针（Booster 1，第3剂）于初免完成后约12个月接种，部分受试者于再次间隔12个月后接种第二次加强（Booster 2，第4剂）。采集基线、初免后、加强前、加强后1月、6月及12月的外周血血清。采用ELISA法以SARS-CoV-2 Spike RBD抗原包被，检测血清中RBD特异性IgG抗体浓度（ng/mL），以≥500 ng/mL判定血清学阳性。统计学分析使用Mann–Whitney U检验及Wilcoxon检验，绘图采用GraphPad Prism。

三、研究结果

3.1 疫苗接种情况（Vaccination）

在6300名初免受试者中，3745人（59%）接受第1次加强，其中腺病毒载体初免组47%行异源mRNA加强、灭活疫苗初免组52%行异源加强；仅347人（5.5%）接受第2次加强，其中343人使用BNT162b2。这反映了孟加拉国真实的加强针实施模式。

3.2 同源与异源COVID-19加强针后的抗体应答（Antibody Responses After Homologous and Heterologous COVID-19 Vaccination Booster）

ChAdOx1 nCoV-19初免者接受mRNA（mRNA-1273或BNT162b2）异源加强后，RBD特异性IgG较同源ChAdOx1加强显著升高（p < 0.0001），且同源腺病毒载体加强未进一步抬高抗体（p > 0.05）。两种mRNA加强诱发的IgG无显著差异。初免为mRNA疫苗者，同源mRNA-1273或异源BNT162b2加强均维持高水平IgG，组间倍数增长（Fold Rise，加强后1月/加强前）无显著差异（仅BNT162b2轻微升高，p < 0.05）。BNT162b2初免者同源或异源（mRNA-1273）加强IgG增幅均不显著超越初免后峰值。Vero-cell-inactivated初免者异源mRNA加强诱导最强IgG升高（p < 0.0001），其次是ChAdOx1 nCoV-19异源加强（p < 0.05），而同源灭活疫苗加强几无提升。综上，异源尤其是含mRNA疫苗的加强策略对载体或灭活初免人群增效明显。

3.3 加强接种后IgG应答的持久性（Longevity of IgG Response Following COVID-19 Vaccination Booster）

各初免组在第1次加强后1月达IgG峰值。ChAdOx1初免者异源/mRNA加强后1月IgG显著升高（p < 0.0001），至12月仍高于加强前（p < 0.01）但呈下降趋势。mRNA-1273及BNT162b2初免组加强后1月IgG剧增（p < 0.0001），6月及12月虽下降但仍显著高于加强前（p < 0.0001）。Vero-cell-inactivated初免组加强后1月IgG小幅上升且不显著，12月时较6月明显下降（p显著）。跨组比较，mRNA-1273初免+加强组峰值最高，其次为BNT162b2、ChAdOx1 nCoV-19，灭活疫苗组最低；最明显衰减见于灭活初免及BNT162b2加强组，灭活组整体IgG轨迹平坦提示其加强效应有限。

3.4 第二次COVID-19加强针后的IgG应答（IgG Response Following Second COVID-19 Vaccination Booster）

仅少量受试者（n=347）在首次加强一年后接受第2次加强（多为BNT162b2）。出人意料的是，无论初免及首针加强组合如何，第2次加强后1月测得的IgG水平均显著低于第1次加强后1月（p < 0.05 或 p < 0.0001），提示重复加强尤其是多次mRNA接种可能导致抗体应答递减。

四、讨论与结论总结

研究人员指出这是孟加拉国首项比较四种疫苗初免及加强后抗体动力学的大样本研究。核心发现如下：mRNA疫苗（Moderna mRNA-1273、Pfizer BNT162b2）作为加强针诱发最强且最持久的RBD特异性IgG；腺病毒载体疫苗加强效果中等且衰减快；灭活疫苗初免者需异源mRNA加强方能获得显著提升，同源灭活加强几无效。异源（特别是腺病毒/灭活初免 + mRNA加强）普遍优于同源加强。第2次加强（第4剂）后出现IgG不升反降现象，可能与反复抗原刺激诱导IgG4亚型偏移（IgG4 Subclass Switching）及免疫耐受有关，与以色列等国报道一致，提示需重新审视高频次同源mRNA加强的价值。

结论翻译：异源加强策略特别是涉及mRNA疫苗的序贯接种，相比同源加强能引发更强且更持久的SARS-CoV-2 RBD特异性IgG抗体应答。然而第二次加强后抗体衰减凸显了持续监测及探索新接种策略的必要性。