新型二氮杂双环辛烷β-内酰胺酶抑制剂funobactam与亚胺培南/西司他丁联合给药在健康受试者中的血浆和肺内药代动力学

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Plasma and intrapulmonary pharmacokinetics of funobactam, a novel diazabicyclooctane β-lactamase inhibitor, administered in combination with imipenem/cilastatin in healthy subjects

　　

Funobactam（原名XNW4107）是一种新型非β-内酰胺二氮杂双环辛烷β-内酰胺酶抑制剂，对Ambler A、C和D类β-内酰胺酶具有强效直接活性。亚胺培南与funobactam联用对碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌表现出强劲活性。本研究评估了funobactam、亚胺培南和西司他丁在健康受试者中的肺内药代动力学。20名受试者接受了每6小时一次、共五次给药的60分钟静脉输注亚胺培南500 mg/西司他丁500 mg联合funobactam 250 mg。第五次给药后1、2、4或6小时（每个时间点n=5）进行支气管肺泡灌洗（BAL），以测定上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AM）浓度。对应BAL采样时间的各血浆采样时间点的平均值用于估算血浆0至6小时曲线下面积（AUC_0-6h），而来自每个队列BAL采样时间点的平均浓度用于估算ELF和AM浓度的AUC_0-6h。肺内渗透性通过ELF和AM与未结合血浆的AUC_0-6h比值进行评估。funobactam、亚胺培南和西司他丁的ELF与未结合血浆AUC_0-6h比值分别为35.2%、31.8%和23.0%，AM与未结合血浆的AUC_0-6h比值分别为36.6%、16.8%和17.9%。Funobactam可穿透ELF和AM，并表现出比亚胺培南和西司他丁更高的肺内渗透性，支持funobactam与亚胺培南联合用于治疗医院获得性肺炎的临床评估。本研究在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04802863。

碳青霉烯耐药革兰阴性菌已成为全球公共卫生的重大威胁，尤其在住院和危重患者中，此类病原体常导致医院获得性细菌肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌肺炎（VABP），发病率和死亡率高，治疗选择有限。耐药的主要机制是β-内酰胺酶的产生，包括Ambler A类碳青霉烯酶、C类头孢菌素酶（AmpC）和D类苯唑西林酶（OXA型）。二氮杂双环辛烷（DBO）β-内酰胺酶抑制剂（BLI）如avibactam和relebactam已显示出对A、C类及部分D类酶的抑制活性，但现有抑制剂对某些β-内酰胺酶活性有限，且耐药持续出现，亟需更优的新型抑制剂。Funobactam（原名XNW4107）是一种新型非β-内酰胺DBO类BLI，对Ambler A、C和D类β-内酰胺酶具有强效抑制活性，与亚胺培南联用对碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）表现出强劲体外活性，包括对现有β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合耐药的菌株。本研究旨在评估健康受试者中funobactam、亚胺培南和西司他丁在血浆、上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AM）中的浓度，表征血浆药代动力学，并评估安全性。研究人员开展了一项1期、开放标签、单中心临床试验，20名健康受试者每6小时接受五次静脉输注亚胺培南500 mg/西司他丁500 mg联合funobactam 250 mg，每次输注60分钟。第五次给药后1、2、4或6小时进行支气管肺泡灌洗（BAL），测定ELF和AM中药物浓度，利用非房室模型计算药代动力学参数，通过ELF和AM与未结合血浆的AUC_0-6h比值评估肺内渗透性。结果显示：funobactam的ELF和AM渗透率（与未结合血浆相比分别为35.2%和36.6%）高于亚胺培南（31.8%和16.8%）和西司他丁（23.0%和17.9%），且funobactam在ELF中的浓度-时间曲线与血浆平行，达到峰值浓度的时间相似，表明血浆与肺上皮衬液之间快速平衡。这些发现支持funobactam联合亚胺培南/西司他丁用于治疗医院获得性肺炎，特别是由碳青霉烯耐药革兰阴性菌引起的感染。该研究论文发表在《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》。

关键技术方法总结：研究采用开放标签、单中心、多次给药设计，纳入20名健康成人受试者（年龄19–45岁），给予亚胺培南500 mg/西司他丁500 mg联合funobactam 250 mg每6小时一次共五次静脉输注。通过支气管肺泡灌洗（BAL）在第五次给药后1、2、4、6小时收集ELF和AM样本，并同步采集血浆样本。使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定血浆、BAL上清和细胞沉淀中funobactam、亚胺培南和西司他丁浓度，以及尿素浓度以校准ELF体积。采用非房室模型计算血浆药代动力学参数（C_max、T_max、C_min、AUC_0-6h、AUC_0-∞、CL、V_z、t_1/2），并利用ELF和AM与未结合血浆的AUC_0-6h比值评价肺内渗透性。

研究结果：

**受试者人口统计学与安全性**：21名受试者（14名男性，7名女性，年龄19–45岁）入组并纳入安全性人群，1名因严重不良事件（SAE）停药，20名完成研究纳入药代动力学人群。研究期间4名受试者（19.0%）共报告7次治疗期出现的不良事件（TEAE），其中4次（鼻塞、恶心、潮红、心包炎）被认为可能与研究药物相关，心包炎为SAE导致停药，但随访时已恢复。无其他临床显著异常。

**血浆药代动力学**：五次给药后，funobactam、亚胺培南和西司他丁的血浆浓度-时间曲线呈平行趋势，稳态在第五次剂量时确立。Funobactam的平均半衰期（t_1/2）为2.74 h，长于亚胺培南（1.39 h）和西司他丁（1.17 h）。Funobactam、亚胺培南和西司他丁的AUC_0-6h分别为41.70、42.87和33.37 μg·h/mL。血浆清除率（CL）分别为6.16、11.95和15.63 L/h。

**肺内上皮衬液（ELF）渗透**：Funobactam在ELF中的浓度-时间曲线与血浆平行，T_max均为1 h，提示血浆与ELF间滞后有限。基于AUC_0-6h的ELF与未结合血浆比值，funobactam为35.2%，高于亚胺培南（31.8%）和西司他丁（23.0%）。各采样时间点的ELF/未结合血浆浓度比值范围分别为funobactam 0.309–0.452、亚胺培南0.279–0.613、西司他丁0.183–0.812。

**肺泡巨噬细胞（AM）渗透**：Funobactam在AM中的T_max为2 h，晚于血浆（1 h），提示细胞内摄取及分布动力学。基于AUC_0-6h的AM与未结合血浆比值，funobactam为36.6%，约为亚胺培南（16.8%）和西司他丁（17.9%）的两倍。各采样时间点的AM/未结合血浆浓度比值范围分别为funobactam 0.156–0.580、亚胺培南0.108–0.577、西司他丁0.071–1.111。

**安全性评估**：治疗期不良事件主要为轻中度，实验室参数、生命体征和心电图无临床显著变化。心包炎为严重不良事件，被认为可能相关，但已恢复。

总结讨论：Funobactam显示出有利的血浆和肺内药代动力学特征。其ELF渗透率（35.2%）与同类DBO抑制剂（relebactam约54%，avibactam约30–50%）相当，差异可能源于不同采样时间点设置；AM渗透率（36.6%）高于亚胺培南，支持其在肺内关键部位达到药理学相关浓度。血浆与ELF的浓度-时间曲线平行且无显著滞后，提示血浆药代动力学可作为肺内暴露的合理替代指标。Funobactam较长的半衰期（2.74 h）确保了给药间隔内对亚胺培南的持续保护。这些发现表明funobactam在肺内达到临床相关浓度，具备恢复亚胺培南对耐药病原体活性的潜力，尤其针对高发病率和死亡率的HABP/VABP。研究优势包括使用系列支气管肺泡灌洗直接测定ELF和AM浓度，并评估稳态下多次给药的药代动力学。局限性在于健康受试者肺内药代动力学可能与危重患者不同，且样本量有限未评价临床疗效。

研究结论：Funobactam与亚胺培南/西司他丁联合给药时表现出良好的血浆和肺内药代动力学特性。Funobactam在上皮衬液和肺泡巨噬细胞中达到了临床相关浓度，肺内渗透性与亚胺培南相当或更高。这些发现支持funobactam联合亚胺培南/西司他丁用于肺部感染治疗的药代动力学适宜性，并为进一步临床开发亚胺培南/西司他丁-funobactam作为治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌所致严重呼吸道感染的有前景方案提供了证据。