《Infection and Immunity》：Fetal and neonatal demise in zoonotic diseases: pathology and pathogenesis
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人兽共患感染构成人类与动物生殖失败及围产期死亡的重要原因。其中，单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）、布鲁氏菌属（Brucella spp.）和刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）是最相关的病因学因子之一；尽管它们具
人兽共患感染构成人类与动物生殖失败及围产期死亡的重要原因。其中，单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）、布鲁氏菌属（Brucella spp.）和刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）是最相关的病因学因子之一；尽管它们具有不同的生物学特性，但均具有突破胎盘防御、建立细胞内生态位并损害胎儿发育的能力。本综述旨在综合当前关于这些病原体所致胎儿与新生儿死亡的病理学及发病机制知识，重点关注胎盘感染、垂直传播和组织损伤。感染结局在很大程度上取决于暴露时的妊娠阶段：妊娠早期感染常与胚胎丢失或吸收相关，而妊娠后期感染则更常导致流产、死产或先天性疾病。阐明这些机制对于制定针对性的人兽共患性生殖疾病预防与控制策略至关重要。
INTRODUCTION
本文围绕单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）、布鲁氏菌属（Brucella spp.）和刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）三类典型人兽共患病原展开综述，分析其导致胎儿与新生儿死亡的病理学基础及发病机制。文章指出，这三类病原虽分别代表革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及原虫，但均能突破胎盘屏障、干扰胎儿发育，并最终导致流产、死产或先天性感染。妊娠期感染的危害具有明显的孕龄依赖性：妊娠早期更易影响着床和胚胎器官发生，导致胚胎死亡或吸收；妊娠中晚期则更常因胎盘和胎儿定植引发炎症、坏死、血管损伤及胎盘功能不全，进而造成流产、死产、早产以及围产期败血症、脑炎或呼吸衰竭。文章同时指出，尽管已有较多关于这些病原体的研究，但针对胎儿与新生儿病理变化及其致病机制的系统整合仍存在不足。
ROUTES FOR FETAL-EMBRYONIC INFECTIONS
本文首先总结了胎儿—胚胎感染的基本途径及胎盘结构对病原传播的影响。胎盘不仅承担气体交换、营养吸收、液体调节与代谢废物清除等功能，也是母胎界面的免疫学与物理屏障。不同宿主的胎盘在形态学、细胞构成及组织学结构上存在差异，例如反刍动物多为联合上皮绒毛膜胎盘（synepitheliochorial placenta），而灵长类和啮齿类为血绒毛膜胎盘（hemochorial placenta）。前者母胎血液之间屏障较厚，后者则因绒毛膜与母体血液直接接触而通透性更高，因此在提高物质交换效率的同时，也可能增加胎儿暴露于母体感染因子的风险。
文章指出，垂直传播是病原由母体传播至胎儿并导致妊娠期发病和死亡的重要机制，其中最常见的方式为血行性经胎盘传播。病原可通过直接感染滋养层细胞，或通过破坏胎盘完整性进入胎儿循环。人胎盘由不同功能分化的滋养层细胞亚群组成，包括细胞滋养层细胞（cytotrophoblasts, CTs）、合体滋养层细胞（syncytiotrophoblasts, STs）和绒毛外滋养层细胞（extravillous trophoblasts, EVTs）。STs构成重要的先天性病原屏障，而CTs同样具备内在先天免疫防御，因此病原成功跨越胎盘通常需要特异性策略，如利用EVTs、借助受感染母体免疫细胞传播，或诱导胎盘炎症与组织破坏。随着妊娠进展，滋养层屏障变薄、绒毛表面积增加、母体血流增强以及免疫调控改变，这些生理适应虽然支持胎儿生长，但也可能提高细胞内病原体垂直传播的易感性。
LISTERIA MONOCYTOGENES
在单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）部分，文章系统总结了其作为胎儿病原体的关键特征。该菌为革兰氏阳性兼性细胞内菌，可在高危人群中突破肠道屏障，经血行播散引起侵袭性李斯特菌病（listeriosis），表现为败血症和脑膜炎；在动物尤其是反刍动物中，则常与脑干脑炎、流产和败血症有关。其导致胎儿损伤的核心能力在于发生母体菌血症后高效跨越胎盘屏障，并在妊娠中晚期更常引起不良妊娠结局。
文章重点阐述了其侵袭与跨胎盘传播机制。该菌依赖表面内吞蛋白家族（internalins）介导宿主细胞受体依赖性入侵：内吞蛋白A（Internalin A, InlA）与E-钙黏蛋白结合，促进细菌跨越上皮与胎盘屏障；内吞蛋白B（Internalin B, InlB）与宿主Met受体酪氨酸激酶结合，激活促进细菌摄取的胞内信号通路；内吞蛋白P（Internalin P, InlP）通过结合Afadin破坏滋养层细胞连接，增强细菌自母体循环向胎儿组织扩散。文章还指出，该菌可通过李斯特菌溶血素O（listeriolysin O, LLO）逃逸吞噬泡，并借助ActA诱导的肌动蛋白尾实现细胞间传播，从而规避免疫清除。
病理学上，人类胎盘病变主要表现为急性绒毛膜羊膜炎、胎盘炎和微脓肿，胎儿则常出现肝、肺、脾及偶见脑内的多灶性微脓肿，反映出全身性血行播散。反刍动物中则多见坏死性胎盘炎及胎儿多器官坏死。尽管不同物种胎盘结构不同，其共同病理学标志均为胎盘炎症与坏死导致母胎交换障碍。新生儿李斯特菌病是人类李斯特菌病中最常见的临床形式，早发型多在生后72 h内出现，表现为败血症、呼吸窘迫、体温异常和肝脾肿大，严重者可见婴儿败血性肉芽肿病；晚发型多在生后7–28 d出现，以脑膜炎为主。文章还综述了小鼠、豚鼠和非人灵长类模型中的主要发现，包括胎盘中性粒细胞浸润、微脓肿、血栓形成、胎盘坏死与缺血，以及细菌负荷与垂直传播效率之间的密切关系，说明胎盘定植程度是决定胎儿感染的重要因素。
BRUCELLA SPP.
在布鲁氏菌属（Brucella spp.）部分，文章强调其在人兽共患病中的重要性，尤其是在家畜中引起流产和显著经济损失。人类多通过食用未经巴氏消毒的乳制品或接触感染动物、胎盘组织及流产胎儿而感染。与李斯特菌和弓形虫相比，妊娠期布鲁氏菌病在人类中通常不表现为同等严重的胎儿或新生儿疾病，但其不良产科结局发生率仍显著高于未感染孕妇，包括自然流产、宫内胎儿死亡和早产。动物中则多在妊娠后期发生生殖损失。
文章指出，布鲁氏菌感染胎盘的机制与其细胞内生存策略密切相关。细菌入侵时 preferentially 利用富含胆固醇的脂筏（lipid rafts）进入宿主细胞，并在胞内形成布鲁氏菌包含液泡（Brucella-containing vacuole, BCV）。该液泡在早期具有内吞途径特征，但随后在VirB Ⅳ型分泌系统（type IV secretion system, T4SS）作用下发生重塑，避免与溶酶体融合，并逐渐与内质网（endoplasmic reticulum, ER）相互作用，获得来源于ER的膜成分，形成复制生态位。病理学上，生殖型布鲁氏菌病的核心病变为胎盘炎，具体表现为滋养层上皮坏死、血管炎以及巨噬细胞和中性粒细胞浸润，最终导致母胎交换障碍和胎儿低氧。胎儿病变则可累及肝、脾、淋巴结、肺及浆膜面，出现肝脾肿大、淋巴结炎、间质性肺炎、纤维素性胸膜炎、心包炎或腹膜炎；死胎和新生动物可进一步出现化脓性支气管肺炎、肝坏死和脑膜脑炎，提示全身性感染和败血症。
文章还比较了不同布鲁氏菌种在不同自然宿主中的病理差异。牛种布鲁氏菌（B. abortus）和羊种布鲁氏菌（B. melitensis）在反刍动物中常导致严重坏死化脓性胎盘炎及妊娠后期流产；猪种布鲁氏菌（Brucella suis）在猪中更常伴随坏死出血性胎盘炎和广泛胎儿败血性病变；犬种布鲁氏菌（Brucella canis）在犬中则更倾向于弥散性胎儿感染。孕鼠模型进一步表明，布鲁氏菌可在滋养层细胞内、尤其是巨型滋养层细胞粗面ER中复制，并诱导坏死化脓性胎盘炎及迷路区梗死，最终导致胎死。机制层面，文章重点讨论了干扰素-γ（IFN-γ）介导的流产机制，以及由VceC诱导的ER应激和未折叠蛋白反应（unfolded protein response）在胎盘损伤中的作用。CHOP（C/EBP homologous protein）依赖性的滋养层细胞死亡、全身性肿瘤坏死因子-α（TNF-α）升高及继发性炎症放大，被认为是布鲁氏菌相关胎儿死亡的重要环节。
TOXOPLASMA GONDII
在刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）部分，文章从其生活史、宿主范围及先天性感染特点出发，综述了其导致胎儿和新生儿死亡的机制。该虫为专性细胞内顶复门原虫（apicomplexan protozoan），猫科动物为终宿主，多种温血动物包括绵羊、山羊、猪和人均可作为中间宿主。传播通常经摄入卵囊或组织包囊完成，病原还能穿越血脑屏障、血视网膜屏障及胎盘屏障，实现母胎传播。
文章指出，绵羊对生殖型弓形虫病高度易感，妊娠期初次感染常导致流产并造成明显经济损失。其病变特征包括胎盘侵袭、坏死性胎盘炎及肝脏、脑等胎儿器官损伤。妊娠阶段是决定结局的关键因素：妊娠早期感染因胎儿免疫能力有限，常导致严重胎盘和胎儿损伤、流产或胎儿木乃伊化；妊娠后期感染则更常产生存活但先天感染的羔羊。文章特别提到“无菌性流产”现象，即在胎儿组织中未检出弓形虫的情况下发生胎儿丢失，提示严重胎盘炎和胎盘功能障碍本身即可危及胎儿存活。
免疫病理机制方面，文章强调局部和全身性免疫反应在弓形虫病发病中的核心作用。胎盘中IFN-γ和TNF-α升高，伴随白细胞介素-4和白细胞介素-10表达变化，反映出寄生虫控制与组织损伤之间的免疫平衡。Th1型细胞因子反应对于限制速殖子复制至关重要，但过度或持续反应可诱导细胞凋亡、损伤血管完整性并促进坏死性胎盘炎和胎儿低氧。人类妊娠期急性弓形虫感染虽相对少见，但可经胎盘传播导致胎儿系统性感染，随后常定位于中枢神经系统。先天性弓形虫病临床谱广泛，神经系统表现尤为突出，包括脑积水、颅内钙化、脑萎缩和神经发育障碍，眼部则以脉络膜视网膜炎和视网膜脉络膜坏死最常见，严重者可遗留瘢痕和长期视力损害。
实验模型部分，文章总结了小鼠、大鼠及Calomys callosus模型的贡献。相关研究表明，垂直传播具有剂量依赖性，主要发生于妊娠期间初次母体感染，而既往免疫可显著降低甚至阻止胎儿感染。胎盘常保留大部分寄生虫，因此既是关键屏障也是主要靶器官。不同鼠系对感染的敏感性不同，例如C57BL/6小鼠因Th1型反应更强而更易出现严重妊娠损害。另有研究显示，即使未检测到胎儿直接寄生，胎盘炎症、坏死和血管改变也足以引起胎儿吸收、流产及组织学异常，说明先天性弓形虫病既可由有限的垂直传播直接介导，也可由胎盘功能障碍和母体免疫反应间接造成。
CONCLUDING REMARKS
文章最后总结认为，单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）、布鲁氏菌属（Brucella spp.）和刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）虽生物学属性不同，但均能突破胎盘防御并建立细胞内生态位，导致胎盘结构破坏和胎儿发育障碍。感染时的妊娠阶段是决定临床结局的关键因素：早期感染更常导致胚胎丢失与吸收，晚期感染则更易引发坏死性胎盘炎、流产、死产和严重新生儿疾病。三者在机制上既具病原特异性，也存在趋同特征，包括李斯特菌的细胞间播散、布鲁氏菌诱导的ER应激，以及弓形虫对滋养层的侵袭和Th1型细胞因子介导的胎盘免疫损伤。文章认为，尽管实验模型推进了对垂直传播的认识，但对胎儿和新生儿病理学的系统性描述仍存在重要空白，未来需结合组织病理学与分子病理学方法，以更深入揭示母胎界面宿主—病原互作，并服务于“同一健康”（One Health）框架下的人兽共患性生殖疾病防控。
