基于可穿戴微电机的电化学微针传感器，用于检测皮肤中的肿瘤生物标志物

《Biosensors and Bioelectronics》：Wearable micromotor-based electrochemical microneedle sensors for monitoring tumor biomarkers in skin

　　

叶丽|石迪|王琪|李慧杰|毛春|万咪咪|陈玉欣

中国南京210023，南京师范大学化学与材料科学学院，心血管医学中心血管外科，生物医学功能材料国家地方联合工程研究中心

摘要：

可穿戴传感器在动态疾病监测中具有应用价值，但面临着从微量皮肤间质液中高效检测低浓度生物标志物的难题。在此，我们提出一种集成微马达的主动式微针传感器，可用于高灵敏度地动态监测间质液中的肿瘤标志物癌胚抗原。该传感器采用核壳结构的水凝胶微针阵列，外壳提供机械强度以实现微创式皮肤穿透，而水溶性核心在接触间质液后会溶解，释放出自驱动微马达。这些微马达会产生氢气泡，带动抗体功能化的磁性载体，从而提高CEA的捕获效率，克服传统被动扩散模式的局限性。捕获后，与CEA结合的磁性复合物会被聚集到丝网印刷电极表面，通过监测电化学电流响应的变化来实现定量检测。体内实验结果表明，该传感器能在LLC-GFP-LUC细胞接种后第2天就检测到与肿瘤进展相关的早期电化学信号，且电流信号会随着肿瘤的发展而逐渐减弱。到第5天时，ELISA检测显示CEA浓度显著上升，而传统物理方法仍无法检测到肿瘤体积的变化。这种集成微马达的传感器能够在传统方法无法检测的时间窗口内提供早期检测信号，为监测肿瘤进展和评估治疗效果提供了一种有前景的微创工具。

引言

可穿戴传感器是一类具备传感功能的微型电子设备。它们可以通过附着在或植入身体表面，与机体建立直接或间接接触，从而持续收集和分析包括心率、体温和运动模式在内的多种生命体征信号。这为早期诊断和系统化健康管理提供了可靠的基础（Li等人，2020；Shrivastava等人，2020；Yang等人，2025；Zhao等人，2025）。因此，近年来可穿戴传感器已被广泛应用于多个领域，包括医疗健康监测、高风险职业的安全保障以及军事训练中的表现评估（Bardi等人，2022；Wang等人，2024）。然而，传统的表皮接触式可穿戴传感器难以直接获取与深层组织或体液相关的生物标志物。基于微针的可穿戴传感器则是一种新兴技术，它利用微针阵列穿透皮肤并提取间质液，再通过电化学或光学等传感技术对疾病生物标志物进行原位检测（Zhu等人，2020）。微针的尺寸使得采样过程能够做到微创，不会触及血管和神经末梢，而且穿刺部位会快速自然闭合，从而确保无痛苦体验的同时降低感染风险（Gowers等人，2019）。凭借高效的流体提取能力和灵敏的检测性能，基于微针的可穿戴传感平台在运动分析（Waltz，2019）、促进头发再生（Madden等人，2020）、癌症检测（Tasca等人，2019）以及细菌感染诊断（Liu等人，2020；Zhang等人，2021）等多个领域展现出巨大的应用潜力。

在肿瘤生物标志物检测领域，微针传感技术已取得初步进展。2018年，Ciui等人描述了利用中空聚合物微针皮下检测酪氨酸酶的方法。通过微针的中空结构实现目标分析物的被动扩散捕获，为黑色素瘤筛查提供了一种新途径（Ciui等人，2018）。不过，这种被动扩散模式的传质效率较低，往往会导致检测时间过长。为了解决这一问题，Dervisevic等人于2021年提出了一种策略，即在固体硅微针的外表面直接修饰识别抗体。这种设计使抗体能够与间质液中的目标分子（乳腺癌生物标志物HER2）直接接触，旨在缩短检测时间（Dervisevic等人，2021）。然而，这种表面固定策略容易在微针插入过程中导致识别元素被刮掉或脱落。此外，它仍然依赖目标分子在界面层内的被动扩散，因此在检测灵敏度和操作稳定性方面仍存在挑战。

为了解决上述问题，本研究提出了如图1所示的基于微马达的微针电化学传感平台。该平台旨在通过主动运动增强传质效果，从而高效捕获和监测间质液中的微量CEA。这一设计的核心是构建自驱动微马达。通过用铁氧体/聚多巴胺/癌胚抗原抗体复合材料修饰镁球的一端，形成了镁/铁氧体/聚多巴胺/癌胚抗原抗体微马达。镁球一端可在间质液中产生氢气作为推进力来源，而另一端的Fe₃O₄/PDA纳米颗粒则同时充当磁性载体和抗体固定平台，PDA涂层有助于稳定固定抗CEA抗体。这种结构使得微马达能够在采样空间内主动移动，大大增加抗体与目标抗原的接触概率，从而克服被动扩散带来的效率瓶颈。基于这些微马达，进一步制备出了核壳结构的水凝胶微针阵列作为可穿戴传感平台。微针的外壳由光交联的甲基丙烯酸透明质酸构成，具有足够的机械强度，能够无痛地穿透角质层。核心层则填充有水溶性透明质酸，并包含上述微马达。当微针阵列接触间质液后，核心材料会迅速溶解，将微马达释放到形成的微腔中，为其提供主动搜索目标的空间。检测过程依赖于该系统的动态特性。微马达在间质液中自主移动并高效捕获CEA后，再施加外部磁场，将目标结合的磁性复合物快速富集到丝网印刷电极表面，然后通过检测该电极上氧化还原探针的电流信号来实现检测。CEA-抗体复合物的存在会阻碍电子转移，从而导致电流信号出现可量化的衰减，进而实现对CEA的高灵敏度定量分析。通过将微针的微创和连续采样能力与微马达的主动高效捕获能力相结合，这一策略为评估肿瘤进展或治疗反应开辟了一条新的技术路径。这种整合不仅显著提高了检测的灵敏度和速度，更重要的是，还实现了对肿瘤生物标志物浓度变化的持续动态监测。

章节节选

实验部分

有关可穿戴传感器的化学品、试剂、设备以及合成和表征方法的详细内容，请参见补充信息中的第1节“实验部分”。

微马达的制备与运动行为评估

首先通过水热法制备了磁性纳米颗粒Fe₃O₄。随后，通过DA的氧化自聚作用在铁磁核心纳米颗粒表面沉积了PDA层。接着，通过酰胺反应将抗CEA抗体共价连接到PDA层上，从而得到了Fe₃O₄/PDA/anti-C复合材料。如图2A-C所示，透射电子显微镜图像显示，Fe₃O₄纳米颗粒具有

结论

在本研究中，我们开发了一种集成自驱动Mg/Fe₃O₄/PDA/anti-C微马达的可穿戴电化学微针传感器，用于微创监测间质液中的CEA。通过将核壳结构的水凝胶微针阵列与主动式微马达相结合，该系统克服了传统被动扩散型微针传感器的传质瓶颈。与以往报道的微针平台相比，我们的系统不仅具有较宽的线性检测范围（0.001–100 ng mL^-1），

CRediT作者贡献声明

万咪咪：写作——审阅与编辑，方法学。陈玉欣：方法学。李慧杰：正式分析。毛春：写作——审阅与编辑，方法学。石迪：正式分析。王琪：正式分析。叶丽：写作——审阅与编辑，写作——初稿，研究，数据整理

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

数据可用性

数据将应要求提供。

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致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号52422306和22275095，资助给M. M. W.；项目编号22475103，资助给C. M.）、生物医学功能材料国家地方联合工程研究中心以及江苏省生物医学功能材料协同创新中心的资金支持。