综述：重复经颅磁刺激治疗帕金森病冻结步态：系统评价与荟萃分析

《Clinical Parkinsonism & Related Disorders》：Repetitive transcranial magnetic stimulation for freezing of gait in Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：冻结步态（FOG）是帕金森病（PD）最致残的运动并发症之一，显著增加跌倒风险并降低生活质量。重复经颅磁刺激（rTMS）已作为一种非侵入性神经调控方法出现；然而，关于其对冻结步态疗效的证据仍存在异质性且尚无定论。目的：评估重复经颅磁刺激对帕金森病冻结步态及运动结局的有效性和安全性。方法：研究人员按照2020年系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南（PROSPERO：CRD420261285716）进行系统评价与荟萃分析。检索了PubMed、Scopus、Cochrane Library和Web of Science数据库，时间截至2026年1月，纳入随机对照试验（RCT）。主要结局为通过冻结步态问卷（FOG-Q）测量的冻结步态严重程度。使用随机效应模型计算合并标准化均数差（SMD）。结果：共纳入12项随机对照试验，涉及293名参与者。重复经颅磁刺激显著改善了冻结步态严重程度，以冻结步态问卷测量结果为准（SMD?=??0.97，95%置信区间???1.39至?0.55；p?1. 引言
帕金森病（PD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，特征为黑质多巴胺能神经元丢失，导致运动功能障碍。它是第二常见的年龄相关神经退行性疾病，也是全球最常见的运动障碍之一。根据2021年全球疾病负担研究，全球约有1177万人患有帕金森病，预计到2050年这一数字将翻倍。帕金森病在男性中的发病率是女性的1.5倍。其病因是多因素的，源于遗传易感性、环境暴露和衰老之间的复杂相互作用。这些病理生理变化破坏了参与运动启动和协调的神经回路，导致一系列运动和非运动症状。核心运动特征包括震颤、强直、运动迟缓和姿势不稳，而非运动表现包括抑郁、嗅觉丧失、便秘和睡眠障碍。
随着疾病进展，步态障碍变得更加突出，是致残的主要来源。其中，冻结步态（FOG）是一种特别致残的现象，特征为短暂无法启动或维持行走。冻结步态通常发生在帕金森病晚期，与跌倒、受伤、功能依赖和生活质量降低的风险增加密切相关。帕金森病的治疗主要是对症治疗，旨在改善功能状态和生活质量。治疗方法包括药物治疗、物理治疗、作业治疗、言语治疗和手术干预。左旋多巴作为多巴胺前体，仍是治疗的基石，对缓解核心运动症状非常有效。然而，随着帕金森病进展，许多患者出现运动并发症，包括运动波动、剂末现象和异动症；这些并发症在多大程度上反映左旋多巴暴露与疾病持续时间和进展仍存在争议。值得注意的是，轴性症状如姿势不稳和步态障碍（包括冻结步态）通常对多巴胺能治疗反应不佳，凸显了关键的临床未满足需求。
重复经颅磁刺激（rTMS）已成为一种有前景的非侵入性神经调控技术，可通过靶向特定脑区域的磁刺激调节皮质兴奋性。通过影响运动网络活动，rTMS具有改善帕金森病患者步态功能障碍的潜力。尽管既往研究提示rTMS对帕金森病步态障碍有潜在益处，但由于刺激参数、靶区域和研究设计的变异性，证据仍存在异质性。此外，既往系统评价并未一致地将冻结步态作为主要结局。因此，本更新的系统评价与荟萃分析旨在提供关于rTMS专门针对帕金森病患者冻结步态（FOG）疗效和安全性的最全面、最新证据。

2. 方法
2.1 方案与注册
本系统评价与荟萃分析遵循2020年系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行。研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（注册号：CRD420261285716）。
2.2 检索策略
研究人员在PubMed（n=674）、Scopus（n=2304）、Cochrane Library（n=606）和Web of Science（n=1612）中进行了全面文献检索，时间从建库至2026年1月。因可行性限制，仅纳入英文发表的研究。检索策略结合了MeSH术语和自由词关键词，包括：(“Transcranial Magnetic Stimulation”[MeSH] OR rTMS[Title/Abstract] OR TMS[Title/Abstract]) AND (“Parkinson's disease”[MeSH] OR “PD”[Title/Abstract]) AND (“Freezing of gait”[Title/Abstract] OR “Gait”[Title/Abstract])。还通过手动筛选既往系统评价的参考文献列表确定其他研究。最终检索于2026年1月31日进行。随后于2026年5月8日进行更新检索，以识别2026年初新发表的合格随机对照试验。两位独立评审员进行了文献检索和筛选过程。
2.3 纳入标准
研究需满足以下PICOS标准：人群：患有冻结步态（FOG）的帕金森病（PD）成人；干预：rTMS；对照：假刺激rTMS、常规护理或无干预；结局：主要结局为使用冻结步态问卷（FOG-Q）测量的冻结步态严重程度变化，次要结局包括运动功能（UPDRS Part III或MDS-UPDRS Part III）、计时起立-行走测试（TUG）、步速、步幅/步长、步频、转身时间、转身步数和不良事件；研究设计：随机对照试验（RCT）。排除标准包括：(a)重复文献；(b)非RCT；(c)无法获取全文；(d)未报告可提取的冻结步态特异性结局数据（包括FOG-Q、NFOG-Q或等效冻结步态测量指标）；(e)结局数据无法提取；或(f)未经同行评审全文发表的会议摘要。
2.4 研究筛选与数据提取
所有检索记录导入Rayyan软件进行筛选，去除重复（n=1792）。剩余3404条记录根据标题和摘要进行筛选，31篇全文文章评估合格性。两位独立评审员筛选标题和摘要，随后进行全文评估。分歧通过讨论或咨询第三位评审员解决。提取的数据包括：研究和作者信息；参与者特征（年龄、性别、病程、Hoehn and Yahr分期）；干预细节（刺激部位、频率、强度、治疗次数、每次脉冲数）；对照条件；结局测量指标；样本量；随访时间。由两位评审员使用标准化表格独立提取数据，差异通过讨论解决。
2.5 偏倚风险评估
使用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）评估纳入RCT的偏倚风险。评估的领域包括：随机化过程中产生的偏倚、偏离预期干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚、报告结果选择的偏倚。每项研究被判定为低偏倚风险、有一定担忧或高偏倚风险。两位评审员独立评估偏倚风险，分歧通过共识解决。
2.6 数据合成与统计分析
使用Comprehensive Meta-Analysis软件（CMA，第4版）采用DerSimonian-Laird随机效应模型进行荟萃分析。连续结局采用标准化均数差（SMD）和95%置信区间（CI）合并。统计学异质性通过Cochran Q检验评估，并使用I²统计量量化，解释为低（<25%）、中等（25-75%）或显著（>75%）。p值<0.05被视为具有统计学显著性。SMD负值定义为有利于rTMS。对于交叉设计试验，在可用时使用第一时期数据；当仅提供合并数据时，进行适当标准误调整。对于包含一个以上合格rTMS干预组和一个共享假刺激/对照组的多臂试验，每个合格干预组作为单独比较纳入。为避免共享对照组重复计数，根据Cochrane手册建议按比例分配对照组样本量。当报告多个合格rTMS方案时，不优先选择任何单一刺激组。
2.7 亚组、敏感性与发表偏倚分析
基于刺激部位（辅助运动区[SMA]、初级运动皮质[M1]、非运动皮质靶点）和刺激频率（1Hz、10Hz，以及包含常规50Hz rTMS和间歇性θ爆发刺激[iTBS]的50Hz类别）进行亚组分析。采用逐一剔除法进行敏感性分析，并额外排除交叉试验对主要结局进行分析。对于至少包含十项研究的结局，使用漏斗图视觉检查和Egger回归检验评估发表偏倚。
对主要结局（FOG-Q变化评分）进行试验序贯分析（TSA），以评估随机误差风险并确定累积证据是否达到所需信息量（RIS）。TSA采用双侧α=5%、检验效能80%、随机效应模型，并根据观察到的I²值进行异质性调整。
2.8 证据确定性
使用推荐、评估、发展和评价分级（GRADE）框架评估主要结局的证据确定性，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。

3. 结果
3.1 研究筛选
数据库检索识别出5196条记录。去除1792篇重复后，基于标题和摘要筛选3404条记录，排除3373条。评估31篇全文文章的合格性，其中12项RCT符合纳入标准并纳入定性和定量合成。全文排除原因包括：仅会议摘要无全文发表（n=4）、注册记录或正在进行中的试验（n=5）、重复（n=2）、非RCT设计（n=1）、非英语（n=1）、无冻结步态（FOG）主要结局（n=3）及其他原因（n=3）。研究筛选过程见PRISMA流程图。2026年5月8日的更新检索未识别出额外合格已发表RCT。新识别记录为研究方案、进行中试验或二次证据合成，因此未改变最终纳入研究集。
3.2 研究特征
纳入12项RCT，共293名参与者。研究在中国、韩国、瑞士、以色列、加拿大、埃及和美国开展。包括平行组设计（n=7）和交叉设计（n=5）。平均年龄在50多岁至70多岁之间，Hoehn and Yahr分期通常在2至3期，平均病程约4至12年，表明主要为轻中度至中晚期帕金森病（PD）人群，其中冻结步态（FOG）具有临床相关性且常难以治疗。刺激靶点包括初级运动皮质（M1；n=6）、辅助运动区（SMA；n=4）、前额叶皮质（PFC；n=1）和后顶叶皮质（PPC；n=1）。刺激方案在频率、强度、治疗次数、每次脉冲数和总刺激剂量方面差异显著，频率范围为1Hz至50Hz，包括间歇性θ爆发刺激。这些方案级参数连同基线参与者特征及药物状态信息（如报告）在表1中总结。
3.3 偏倚风险评估
七项研究（58.3%）被判定为低偏倚风险，五项（41.7%）存在一定担忧。无研究归类为高偏倚风险。各领域低风险比例分别为：随机化过程（75.0%）、偏离预期干预措施（66.7%）、结局数据缺失（100%）、结局测量（91.7%）、报告结果选择（33.3%）。
3.4 主要结局：FOG-Q变化评分
纳入11项RCT的12个比较（Zhang等贡献了两个干预组与一个共享假刺激对照组比较）。合并分析显示，rTMS组与假刺激/对照组相比，冻结步态（FOG）严重程度有统计学显著改善（SMD=?0.97，95% CI ?1.39至?0.55，p<0.001）。观察到中度至显著性异质性（Q=33.61，p<0.001；I²=67.27%）。
3.5 次要结局
3.5.1 运动功能（UPDRS Part III）
纳入11项RCT。rTMS显著改善运动评分（SMD=?0.74，95% CI ?1.06至?0.41，p<0.001；I²=50.18%）。
3.5.2 计时起立-行走测试（TUG）
纳入6项RCT。rTMS显著改善TUG表现（SMD=?0.68，95% CI ?1.25至?0.11，p=0.020；I²=72.81%）。
3.5.3 步速
纳入4项RCT。rTMS显著改善步速（SMD=?0.52，95% CI ?0.93至?0.11，p=0.013；I²=0%）。
3.5.4 步幅/步长
纳入3项RCT。rTMS显著改善步幅/步长（SMD=?0.54，95% CI ?1.00至?0.08，p=0.021；I²=0%）。
3.5.5 步频
纳入3项RCT。未观察到显著差异（SMD=?1.79，95% CI ?3.84至0.26，p=0.087；I²=92.23%）。较大异质性限制了解释性。
3.5.6 转身时间
纳入9项RCT。rTMS显著改善转身时间（SMD=?0.86，95% CI ?1.30至?0.42，p<0.001；I²=63.66%）。
3.5.7 转身步数
纳入6项RCT。rTMS显著减少转身步数（SMD=?0.42，95% CI ?0.70至?0.14，p=0.004；I²=0%）。
3.6 亚组分析
按刺激部位，辅助运动区（SMA）（SMD=?1.26，95% CI ?1.99至?0.54，p=0.001）和初级运动皮质（M1）（SMD=?0.95，95% CI ?1.58至?0.32，p=0.003）观察到显著效应，而非运动皮质靶点未达显著性（SMD=?0.43，95% CI ?1.04至0.19，p=0.175）。亚组间无显著差异（Q_between=3.19，p=0.203）。
按刺激频率，1Hz（SMD=?1.73，95% CI ?3.00至?0.45，p=0.008）和10Hz（SMD=?0.82，95% CI ?1.29至?0.36，p<0.001）观察到显著效应，而50Hz类别（常规50Hz rTMS和iTBS合并）未达显著性（SMD=?1.00，95% CI ?2.52至0.52，p=0.199）。亚组间无显著差异（Q_between=1.71，p=0.426）。
3.7 敏感性分析
逐一剔除法分析显示，主要结局（FOG-Q）和关键次要结局的合并估计值保持稳定，证实了结果的稳健性。额外排除交叉试验的敏感性分析得出相似结果。对于纳入研究较少的结局，单个研究移除对显著性影响较大，但效应方向保持一致。
3.8 发表偏倚
对于至少包含十项比较的主要结局（FOG-Q变化评分），漏斗图视觉检查提示不对称，Egger回归检验显著（截距=?6.22，95% CI ?10.04至?2.41，t=3.63，单侧p=0.002），表明可能存在小研究效应。对于UPDRS Part III运动评分，Egger检验未达统计学显著性（截距=?4.97，95% CI ?11.70至1.75，t=1.67，单侧p=0.064），尽管不能排除某些视觉不对称。
3.9 试验序贯分析
主要结局的试验序贯分析显示，尽管累积样本量相对较小，但累积Z曲线穿过了试验序贯监测边界，提示观察到的rTMS对FOG-Q评分的益处不太可能因随机误差导致假阳性。异质性调整后的所需信息量估计为192名参与者。
3.10 证据确定性
使用GRADE框架，主要结局（FOG-Q变化评分）的证据确定性被评定为中等。因总样本量较小且置信区间较宽，证据在精确性方面降一级。未因偏倚风险、不一致性、间接性或发表偏倚进一步降级。
3.11 安全性结局
未报告与rTMS相关的死亡或跌倒发生率增加。不良事件少见且轻微，包括短暂头痛和头皮不适。由于各试验报告不一致，未进行定量合成。

4. 讨论
本更新系统评价与荟萃分析纳入12项RCT共293例患者，发现重复经颅磁刺激（rTMS）显著改善帕金森病（PD）患者的冻结步态（FOG）严重程度，FOG-Q评分显著降低（SMD=?0.97；p<0.001）。研究结果还表明，rTMS在一般运动功能（UPDRS-III）、功能活动性（TUG）和步速方面提供次要益处。值得注意的是，该干预显著改善了转身参数，包括转身时间和转身所需步数。这些结果提示，rTMS有效调控负责步态启动和转换的复杂神经网络，而这类网络通常对标准多巴胺能治疗具有抵抗性。将主要统计结果置于临床可解释框架中，合并标准化均数差?0.97按常规基准（小0.2、中0.5、大0.8）代表大效应。冻结步态严重程度的最小临床意义变化估计约为FOG评分3分；鉴于纳入试验中典型FOG-Q标准差约为3至5分，该效应量对应约3至5分的改善，可能达到或超过可感知的、临床上重要的冻结相关步态残疾改善阈值。尽管如此，考虑到FOG-Q的感知性质及各试验基线严重程度的异质性，这一解释应谨慎对待。
本研究与既往综述相比提供了更聚焦的分析，将冻结步态（FOG）作为主要结局。与Liu等（2024）指出25Hz刺激效应最高不同，本分析基于更多近期数据显示，1Hz（SMD=?1.73）和10Hz（SMD=?0.82）方案仍然非常有效。关于刺激部位，本发现证明靶向辅助运动区（SMA）（SMD=?1.26）和初级运动皮质（M1）（SMD=?0.95）的疗效。尽管其他综述报告M1刺激在其样本中产生最大效应量，但当前数据表明SMA也是缓解冻结步态（FOG）的有效靶点。这支持SMA在运动时间组织中的关键作用，是FOG特异性干预中皮质刺激的高度合适靶点。
逐一剔除敏感性分析表明，FOG-Q和运动评分的合并估计值不受任何单一试验驱动，支持主要效应的稳定性。
尽管有上述优势，但需承认一定局限性。各试验的安全性数据常不充分或不一致，无法对不良事件进行正式定量合成。此外，尽管排除交叉试验的敏感性分析得出一致结果，但纳入不同研究设计引入了方法学变异性，在解释合并效应大小时应考虑。一个相关局限性是，合并和亚组估计值结合了在刺激靶点、频率、治疗次数和每次脉冲数方面不同的试验。由于任何单一靶点-频率组合内的试验数量较少，按部位和频率进行的亚组分析必然合并了不同靶点下的相似频率，以及不同频率下的相似靶点。因此，所得估计值应解读为广泛的、产生假设的信号，而非方案特异性建议。另一局限性涉及主要结局测量指标。FOG-Q是主观的、患者感知的工具，而非冰冻结的客观测量。它通过回忆和评分症状频率和严重程度量化自我报告的冻结相关步态残疾，而非直接观察或仪器记录的冻结行为。此类感知测量易受回忆偏倚、日常症状波动和患者自我报告层面缺乏盲法的影响，这些都可能夸大或减弱表观治疗效果。该工具也不完全局限于冻结发作；其前两个项目捕捉更广泛的步态损伤和行走相关功能困难。因此，合并的FOG-Q效应应解读为反映了患者感知的、冻结相关步态残疾的改善，而非冻结发作的客观验证减少。未来试验应补充FOG-Q或NFOG-Q评分，在标准化步态和转身任务中进行客观冻结的仪器评估，如步态实验室或可穿戴传感器对冻结频率和持续时间的量化。总样本量较小（n=293），且各试验规模较小，限制统计检验力。长期随访数据有限，大多数研究仅报告干预后长达4周的结果。限制为英文发表可能引入了语言偏倚。
此外，纳入试验中结局评估时的药物状态报告不一致，部分研究在ON状态下评估患者，其他在OFF状态下，部分未明确说明评估条件。由于冻结步态严重程度已知在药物状态间差异显著，这代表了临床异质性的额外来源。现有数据不支持可靠的ON与OFF亚组合成，未来随机对照试验应标准化并明确报告所有冻结评估的药物状态背景。
主要结局的证据确定性使用GRADE框架评为中等，主要由于累积样本量较小、多个次要结局的置信区间较宽、以及刺激方案和研究设计的变异性。未来需要大规模、充分检验效力的多中心随机对照试验，采用标准化刺激参数、明确定义的药物状态评估、更长随访时间和严格的不良事件报告，以将证据确定性提升至高置信度水平。
从临床角度，rTMS应被视为帕金森病（PD）患者出现冻结步态（FOG）时可行且安全的辅助治疗。研究结果提示，临床医生应优先选择SMA或M1作为主要刺激靶点，因为这些区域在FOG-Q评分上显示出显著改善，而非运动靶点未达统计学显著性。方案选择可根据患者耐受性和可用机构设备进行个体化，因为高频（10Hz）和低频（1Hz）刺激均产生了稳健显著的益处。鉴于冻结步态（FOG）通常对标准多巴胺能治疗抵抗，将rTMS整合至多模式康复策略中可为改善功能活动性和生活质量提供关键途径。为解决当前异质性，未来研究必须优先进行大规模、多中心RCT，采用标准化方案并严格、明确地报告不良事件。此外，通过延长随访期调查rTMS效应的长期持久性对于确定其在慢性病管理中的作用至关重要。

5. 结论
重复经颅磁刺激是一种安全有效的非侵入性干预措施，适用于帕金森病患者，显著改善冻结步态、运动功能、功能活动性以及关键步态参数（包括转身时间和转身步数）。当靶向运动相关皮质区域（特别是辅助运动区[SMA]和初级运动皮质[M1]）时效应最显著，即使在疾病晚期患者（平均病程4-12年）中也可观察到。低频（1Hz）和高频（10Hz）方案均有效，提供了临床灵活性。这些得到中等确定性证据支持的结果，赞同将rTMS整合至帕金森病（PD）合并冻结步态（FOG）患者的多模式康复策略中。未来需要采用标准化方案、更长随访时间和严格安全性报告的大规模试验，以进一步确认长期疗效并优化rTMS的临床应用。

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