《Gynecologic Oncology》：Could chemotherapy response score act as a surrogate marker of response to PARP inhibitor maintenance treatment in patients with advanced ovarian cancer?
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摘要
目的
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）常作为晚期上皮性卵巢癌初始治疗后的维持治疗。本研究旨在评估化疗反应程度（通过在间歇性肿瘤减灭术时的病理学化疗反应评分（CRS）来衡量）是否与PARPi维持治疗的生存获益相关。
方法
研究人员开展了一项回顾性
摘要
目的
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）常作为晚期上皮性卵巢癌初始治疗后的维持治疗。本研究旨在评估化疗反应程度（通过在间歇性肿瘤减灭术时的病理学化疗反应评分（CRS）来衡量）是否与PARPi维持治疗的生存获益相关。
方法
研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2016年1月至2022年9月在一家高流量学术中心接受新辅助化疗后行间歇性肿瘤减灭术的高级别上皮性卵巢癌患者。从医院记录中提取人口学、临床和治疗数据。
结果
在213例符合条件的患者中，有169例报告了CRS。47例患者接受了PARPi维持治疗，其中53.2%需要剂量减量。CRS 1（微小/无反应）组与CRS 2–3（中度/显著反应）组的基线特征相似。无论是否接受PARPi维持治疗，CRS 1与较低的完全肿瘤细胞减灭率（44.1% vs 69.3%，p < 0.0001）及较差的无进展生存期（PFS）相关（p = 0.017）。在CRS 2–3患者中，PARPi维持治疗改善了PFS（20个月 vs 15个月，p = 0.029），而在CRS 1患者中未观察到获益（p = 0.27）。多变量分析校正BRCA状态和手术结局后得到相似结果。
结论
在表现对新辅助化疗有显著反应（CRS 2–3）的患者中，PARPi维持治疗与改善的PFS相关，而在CRS 1患者中未观察到获益。该评分可能有助于关于启动PARPi治疗的咨询，尤其是在BRCA野生型患者或同源重组缺陷（HRD）检测受限的情况下。
论文解读
**研究背景与问题**
卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的疾病。近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）已获批作为高级别上皮性卵巢癌（尤其是高级别浆液性癌）患者初始治疗后的维持治疗。PARPi通过促进DNA双链断裂而发挥作用，在具有同源重组缺陷（HRD）的细胞中，修复通过更容易出错的通路进行，最终导致细胞死亡。BRCA1/2基因突变存在于约20%的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，总体而言约半数HGSOC存在潜在HRD机制。BRCA1/2突变状态与更好的生存率以及对铂类化疗和PARPi治疗的改善反应相关。然而，非BRCA1/2的HRD突变与铂类化疗反应的关系尚不完全明确，但已有报道显示PARPi维持治疗可改善无进展生存期。在加拿大和欧洲，尼拉帕利获批用于所有铂敏感性疾病患者的维持治疗，但在同源重组功能正常（HRP）组中，无进展生存期获益仅为3个月，而HRD组为13.3个月，且两个亚组均未显示总生存期获益。在美国，基于PRIMA试验的最终分析显示无显著生存获益，FDA于2025年6月宣布将尼拉帕利维持治疗的适应症限制在HRD阳性卵巢癌患者。在许多地区，同源重组检测不易获得或未被覆盖，因此在治疗决策时HRD状态并不普遍知晓。HRP肿瘤患者常被提供尼拉帕利，但伴有70%的严重不良事件概率以及可能较小的临床获益。化疗反应评分（CRS）是一种基于病理学的三级评分系统，旨在评估晚期卵巢癌新辅助化疗后间歇性肿瘤减灭术病理标本（特别是大网膜）中的化疗反应。其可重复性和预后意义已得到验证，并在不同环境下显示出临床相关性。然而，其临床应用尚未广泛普及。因此，本研究的目的是探讨间歇性肿瘤减灭术时的CRS与接受新辅助化疗后行间歇性肿瘤减灭术并接受PARPi维持治疗患者的无进展生存期之间的相关性，以确定该评分作为PARPi临床获益标志物的潜力。
**研究方法**
研究人员开展了一项回顾性队列研究，数据来源于加拿大安大略省一家高流量区域转诊学术妇科肿瘤中心。样本队列包括2016年1月至2022年9月期间所有连续的、经组织学确诊为III-IV期高级别浆液性癌、高级别子宫内膜样癌、透明细胞癌和癌肉瘤的18岁以上女性患者，这些患者均接受了铂类新辅助化疗并进行了间歇性肿瘤减灭术。仅对CRS可获取的参与者进行分析。关键的技术方法包括：通过电子病历收集年龄、国际妇产科联盟（FIGO）分期、新辅助化疗周期数、肿瘤细胞减灭术结局（无肉眼残留病灶 vs 理想 vs 次理想）、诊断时CA-125水平及新辅助化疗期间下降百分比、体细胞和胚系BRCA突变状态、维持治疗（奥拉帕利、尼拉帕利、贝伐珠单抗）、PARPi剂量减量及毒性发生情况、肿瘤减灭术时大网膜病理CRS、以及首次复发、死亡或末次随访日期。无进展生存期（PFS）作为主要结局指标。CRS变量被二分为CRS 1（微小至无反应）和CRS 2–3（中度至完全反应）两组，采用卡方检验、t检验或Mann-Whitney U检验比较描述性变量，Kaplan-Meier法和log-rank检验进行生存分析，Cox比例风险模型进行多变量分析，校正BRCA状态、肿瘤细胞减灭术结局和PARPi治疗。
**研究结果**
1. **队列特征**：研究期间，213例患者符合纳入标准，其中169例的间歇性肿瘤减灭术病理报告中有CRS记录，最终纳入分析。47例（27.8%）患者接受了PARPi维持治疗（奥拉帕利或尼拉帕利）。CRS 1组68例，CRS 2–3组101例，两组中接受PARPi维持治疗的比例相似（29.4% vs 26.7%）。两组在平均年龄、分期、诊断时平均CA-125、新辅助化疗周期数、贝伐珠单抗维持治疗使用率以及PARPi剂量减量需求方面无显著差异。约20%的队列存在BRCA致病性突变，两组比例相似（21.9% vs 20.8%）。53.2%的患者因显著副作用需要减量，最常为血液学毒性（88%）。在手术结局方面，CRS 1组完全肿瘤细胞减灭率显著更低（44.1% vs 69.3%，p < 0.0001），次理想间歇性肿瘤减灭术比例更高（32.4% vs 6.9%，p < 0.0001）。
2. **生存分析**：无论是否接受PARPi维持治疗，CRS 2–3组的中位无进展生存期（18个月）显著优于CRS 1组（14个月）（p = 0.017）。在CRS 1患者中，接受PARPi维持治疗与未接受者之间中位无进展生存期无差异（17个月 vs 13个月，p = 0.2662）。而在CRS 2–3患者中，PARPi维持治疗与显著更长的中位无进展生存期相关（20个月 vs 15个月，p = 0.0287）。
3. **多变量分析**：多变量分析确认了上述结果。BRCA状态和间歇性肿瘤减灭术结局不是CRS 1与CRS 2–3组间无进展生存期改善的预测因子。PARPi使用是唯一对生存有显著影响的变量，且这种影响取决于CRS定义的铂类敏感性。在CRS 1组中，PARPi维持治疗对疾病复发的风险比（HR）为0.57（95% CI 0.18–1.82，p = 0.34），无统计学差异；而CRS 2–3组为0.30（95% CI 0.15–0.60，p < 0.001），表明PARPi维持治疗显著获益。
**讨论与结论**
**总结讨论部分**：本研究显示，在接受新辅助化疗的患者中，CRS似乎也与PARPi维持治疗的反应和潜在临床获益相关。研究支持CRS作为预测铂类化疗后更长无进展生存期的有效临床工具（CRS 2–3患者预后更好），并能早期识别铂类耐药风险较高的患者（CRS 1）。在HRD检测不可广泛获得以指导高级别上皮性卵巢癌维持治疗决策的临床环境中，识别替代标志物尤为重要。本研究提示，间歇性肿瘤减灭术时通过CRS量化的铂类化疗反应，可帮助预测PARPi维持治疗的预期获益，且这种关系不受BRCA突变状态影响。多变量分析显示该发现不太可能受次理想间歇性肿瘤减灭术结局或BRCA状态的潜在混杂影响。研究结果与PRIMA试验的最终生存分析结果相呼应，该分析显示尼拉帕利应限于预期获益显著的患者以避免不必要的副作用。此外，Marchetti等人的研究也支持CRS作为HRD检测的替代标志物，显示大多数HRD患者为CRS 3，而少数HRP患者为CRS 3。Colombo等人的德尔菲研究已将CRS纳入晚期卵巢癌维持治疗选择流程。本研究的优势在于有助于临床医生与患者进行更充分的讨论，但局限性包括回顾性设计、CRS报告未完全标准化、样本量有限（尤其是PARPi维持治疗亚组）以及无法控制贝伐珠单抗等潜在混杂因素。
**研究结论翻译**：总之，研究人员将CRS确定为PARPi治疗反应的潜在替代标志物，并认为该评分可作为额外的临床工具，帮助指导接受新辅助化疗的晚期高级别上皮性卵巢癌患者的维持治疗决策，尤其是在HRD检测不易获得的临床环境中。当接受PARPi维持治疗时，CRS 2–3患者的无进展生存期得到改善，而CRS 1患者则未获益。该评分特别适用于非BRCA突变卵巢癌患者，这些患者的同源重组状态未知，且在完成铂类化疗后考虑PARPi维持治疗。本研究提示，在间歇性肿瘤减灭术时通过CRS量化的铂类化疗反应，可能有助于识别更可能从PARPi维持治疗中获得临床获益的患者。这些发现需要前瞻性验证，之后CRS才能被视为明确的预测性生物标志物。
