《Advances in Nutrition》：Assessing the discriminatory ability of hemoglobin concentration to predict iron stores in Cambodian women: A systematic review and individual participant data meta-analysis
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血红蛋白浓度常作为指导铁干预措施的筛查工具，因其可通过即时检测设备较其他更直接的铁营养状况指标（如铁蛋白ferritin）更快速、便捷地测定。然而贫血并非总由铁缺乏所致。为此，研究人员旨在评估血红蛋白浓度对柬埔寨育龄妇女铁储备的判别能力——该人群铁缺乏患病率较
血红蛋白浓度常作为指导铁干预措施的筛查工具，因其可通过即时检测设备较其他更直接的铁营养状况指标（如铁蛋白ferritin）更快速、便捷地测定。然而贫血并非总由铁缺乏所致。为此，研究人员旨在评估血红蛋白浓度对柬埔寨育龄妇女铁储备的判别能力——该人群铁缺乏患病率较低，且遗传性血红蛋白病高发。本研究开展了一项系统评价与个体参与者数据（Individual Participant Data, IPD）荟萃分析，共纳入26项研究报告涉及的11个数据集（包含同时同次测量了血红蛋白、铁蛋白及至少1项炎症生物标志物的3497名符合条件女性的IPD）。研究人员通过受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线分析计算曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI），以此表征血红蛋白浓度区分铁缺乏（炎症校正后铁蛋白<15 μg/L）与非铁缺乏个体的判别能力。结果显示，非妊娠女性（9项研究；n=3377）的血红蛋白判别能力为“尚可”（fair），AUC为0.77 [0.74, 0.79]，证据确定性为高；妊娠女性（2项研究；n=120）的判别能力为“较差”（poor），AUC为0.57 [0.47, 0.68]，证据确定性为低。研究人员得出结论：血红蛋白是柬埔寨非妊娠妇女铁营养状况的“尚可”预测指标，因此在指导 blanket 铁补充项目等干预措施时需谨慎使用。尚需更多研究明确血红蛋白是否可作为妊娠期可接受的筛查生物标志物，以指导干预或为妊娠期额外补充铁剂提供依据。本研究方案已在PROSPERO注册（注册号：CRD42024578023）。
引言
贫血是全球性公共卫生问题，影响全球近四分之一人口，2011年估计约5亿育龄非妊娠女性罹患贫血。育龄非妊娠女性贫血定义为血红蛋白浓度低于120 g/L，与疲劳风险升高、劳动能力和生产力下降相关，进而阻碍国家经济与社会发展；若妊娠期发生贫血，还会增加产后出血、低出生体重和小于胎龄儿等不良围产期结局的风险。长期以来学界假设低收入环境中约50%的贫血由铁缺乏导致，这推动了全球范围内针对多场景、多人群的 blanket（无针对性）铁补充推荐。但需注意贫血可由感染、遗传性血红蛋白病等多重病因引发，因此可能需要更精细化的策略。例如一项纳入23个国家贫血数据的分析显示，随着人群炎症患病率升高，铁缺乏在贫血病因中的占比下降，在高炎症人群中铁缺乏仅与不足25%的贫血病例相关。
针对贫血的健康风险，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）推荐孕妇每日补充铁和叶酸（Iron and Folic Acid, IFA）以降低母体贫血、神经管缺陷、产褥期脓毒症、低出生体重和早产风险。柬埔寨卫生部采纳了该指南，其国家营养政策推荐每日补充60 mg元素铁+400 μg叶酸，并在首次产前检查（孕8~12周）时通过便携式血红蛋白仪检测毛细血管全血标本筛查贫血。若首次产前检查确诊贫血，则推荐将每日IFA剂量加倍至120 mg元素铁+800 μg叶酸。理想情况下应筛查铁缺乏而非贫血，但目前尚无可用于铁蛋白检测的即时检测设备，且柬埔寨多数卫生中心不具备开展复杂铁蛋白检测的设备条件。
本研究的核心目标是评估当前将血红蛋白浓度作为筛查工具指导铁补充推荐的实践，在柬埔寨这类铁缺乏患病率低、贫血与遗传性血红蛋白病高发的人群中的适用性。研究人员假设血红蛋白浓度对柬埔寨妇女铁储备的判别能力较差。本研究通过系统评价与个体参与者数据荟萃分析实现两个目标：一是评估血红蛋白浓度对柬埔寨育龄妇女铁储备的判别能力；二是明确该判别能力是否因采血来源（静脉血vs毛细血管血）、分析设备（血红蛋白仪vs血液分析仪）或生命阶段（妊娠vs非妊娠）存在差异，最终为更新相关实践的证据基础提供支持。
方法
本系统评价遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）-IPD报告规范，研究方案于2024年8月21日在PROSPERO注册（注册号：CRD42024578023），并于2025年10月28日提交了一项修订：将纳入年龄范围从18~45岁扩展为15~49岁，与WHO育龄妇女定义保持一致。
电子数据库检索覆盖Ovid MEDLINE、Ovid Embase和Scopus数据库，检索时间从建库至2025年6月9日，检索主题分为三类：柬埔寨、血红蛋白或贫血状态、铁蛋白或铁营养状况，未限制研究发表时间和类型，未发表研究及不完整报告也可纳入。
研究纳入标准为：研究对象为15~49岁柬埔寨育龄妇女，不限制生命阶段（非妊娠、妊娠或哺乳）；需包含同时同次测量的血红蛋白浓度（g/L）、铁蛋白浓度（μg/L）及至少1项炎症生物标志物（α-1酸性糖蛋白Alpha-1 Acid Glycoprotein, AGP或C反应蛋白C-Reactive Protein, CRP）的原始IPD。研究人员通过联系研究作者获取原始IPD，同时收集采血来源、血红蛋白分析方法、年龄、生命阶段及孕周（若纳入孕妇）等信息。主要结局为铁缺乏状态，采用铁蛋白浓度<15 μg/L的标准判定。
研究筛选与数据提取通过Covidence系统评价软件完成，由两名研究者独立进行标题摘要和全文筛选，分歧由第三名研究者裁决。研究人员联系符合条件研究的负责人获取原始数据，确认数据共享的伦理批准并签署数据共享协议。
数据有效性评估通过比对已发表数据与接收数据的完整性完成，若存在差异则联系原作者核实。铁蛋白浓度采用BRINDA国际共识指南对AGP和CRP值进行调整，以校正炎症对铁蛋白的影响。
判别能力分析采用两阶段ROC曲线法：先计算各研究的AUC及95%CI，再进行荟萃分析得到合并效应量，该方法可保留研究间异质性；同时对无铁缺乏病例的研究开展单阶段敏感性分析，纳入所有个体。采用随机效应模型估算合并效应量，对AUC进行logit转换以解决其有界性问题，再反向转换为原始尺度。AUC值的解读标准为：<0.7为“较差”，0.7~<0.8为“尚可”，0.8~<0.9为“良好”，≥0.9为“优秀”。
偏倚风险评估采用改良版QUADAS-2工具，以炎症校正铁蛋白作为铁营养状况的参考标准，评估领域包括研究对象选择、血红蛋白测量、铁蛋白参考标准、流程与时序。为避免利益冲突，由研究团队外具有系统评价专长的成员协助完成偏倚评估。证据确定性采用GRADE评级体系，从偏倚风险、间接性、不一致性、不精确性、发表偏倚五个维度进行降级评估，初始证据等级为高，根据各领域情况降为中等、低或极低。
结果
通过电子检索共识别464项研究，排除438项不符合标准的研究后，26项研究（21篇已发表论文、2篇会议摘要、3项临床试验注册记录）符合纳入标准，对应11个独立数据集，覆盖柬埔寨6个省及1项全国代表性调查，共纳入3539名个体，其中3497名具备合格的IPD用于分析。
非妊娠女性组共3412人，不同数据集的贫血患病率（血红蛋白<120 g/L）为17%~100%，铁缺乏（炎症校正铁蛋白<15 μg/L）患病率为1%~27%。妊娠女性组共127人，71%的个体有可用孕周数据，平均孕周为24.4±7.0周，贫血患病率（采用WHO孕周特异性血红蛋白阈值<110 g/L）为43%~57%，铁缺乏患病率为0%~24%。
偏倚评估显示，11项研究中有8项在所有领域的偏倚风险均为低；1项研究的对象选择领域偏倚风险不明确，1项因研究对象在入组前曾接受补铁干预存在高选择偏倚，1项因血红蛋白与铁蛋白采血间隔超过1周存在高流程与时序偏倚。GRADE证据确定性评级显示，非妊娠组证据等级为高，妊娠组证据等级为极低至低，不同亚组的证据等级为低至中等。
ROC曲线分析显示，非妊娠女性组共纳入9项研究（3377人），合并AUC为0.77 [0.74, 0.79]，证据确定性为高，研究间存在显著异质性（I2=67%）。剔除异常值研究后的敏感性分析显示合并AUC为0.76 [0.74, 0.79]，结果稳定。妊娠女性组共纳入2项研究（120人），以铁蛋白<15 μg/L为阈值的合并AUC为0.58 [0.45, 0.70]，证据确定性为极低；以铁蛋白<30 μg/L为阈值的合并AUC为0.57 [0.47, 0.68]，证据确定性为低。
亚组分析显示，非妊娠女性中，毛细血管血检测的血红蛋白合并AUC为0.66 [0.63, 0.70]，静脉血检测的为0.77 [0.74, 0.80]，差异具有统计学意义（p<0.01），两者证据确定性均为中等。按分析方法分层，血液分析仪检测的血红蛋白合并AUC为0.77 [0.74, 0.80]，即时血红蛋白仪检测的为0.69 [0.66, 0.72]，差异具有统计学意义（p<0.01），两者证据确定性均为低。妊娠组因研究数量过少未进行亚组分析。
敏感性分析采用单阶段荟萃分析法，纳入无铁缺乏病例的研究，结果显示非妊娠组合并AUC为0.66 [0.64, 0.68]，判别能力为“较差”；妊娠组合并AUC为0.60 [0.48, 0.72]，结果与两阶段分析一致。
讨论
本研究通过系统检索共纳入11个独立数据集，覆盖柬埔寨多省份及全国代表性样本，总样本量为3497名育龄妇女。非妊娠组的高确定性证据表明，血红蛋白是铁营养状况的“尚可”预测指标，研究间异质性可能源于该人群铁缺乏患病率本身较低、不同研究的贫血与铁缺乏患病率存在差异，以及贫血多由遗传性血红蛋白病而非铁缺乏导致——这类常染色体隐性突变会改变血红蛋白的结构与功能，无论铁营养状况如何均可引发贫血，这可能是导致合并AUC存在不精确性的原因，且扩大样本量也难以进一步提升证据确定性。
妊娠组的证据确定性极低，目前无法明确血红蛋白对铁储备的判别能力。现有两项纳入研究的铁缺乏患病率差异较大，且其中一项研究未记录孕周，而妊娠期血红蛋白浓度随孕周生理变化波动（如孕中期血容量扩张），WHO已制定了孕周特异性的血红蛋白阈值，但目前仍缺乏公认的孕周特异性铁蛋白阈值，且BRINDA炎症校正公式尚未被证实适用于妊娠期，这些均是当前研究的局限。
亚组分析结果支持静脉血检测的血红蛋白判别能力优于毛细血管血，这与既往报道的单滴毛细血管血检测存在操作误差、采集 protocol 变异的结论一致，也符合WHO最新推荐：优先采用静脉血在具备高质量质控的血液分析仪上检测血红蛋白。若需采用毛细血管血，混合毛细血管血可能是替代单滴法的研究方向。
从政策层面看，本研究数据显示，基于血红蛋白筛查的 blanket 铁补充项目会导致76%的非妊娠贫血妇女获得不必要的铁剂——仅24%的贫血非妊娠女性合并铁缺乏，这不仅浪费资源，还可能带来胃肠道不良反应、氧化应激、肠道菌群紊乱等风险。妊娠组中约50%的贫血孕妇会被误判为需要加倍补铁，而实际上她们的铁储备充足，对于合并遗传性血红蛋白病的孕妇而言，额外补铁会加剧铁过载风险，损伤胎盘、肝脏、胰腺等器官功能。
当前铁蛋白检测仍需依赖静脉血采集和复杂的实验室处理，尚无即时检测设备，因此短期内仍需依赖血红蛋白指导干预。本研究的优势在于采用了IPD荟萃分析的设计，实现了跨数据集的统一统计分析，数据覆盖地理和人口学多样性，且与原始数据所有者合作验证了数据完整性，对非妊娠人群采用了统一的BRINDA炎症校正方法，并按生命阶段分层分析提升了结果的准确性。局限性包括：AUC分类模型在数据不平衡时可能存在偏倚，尤其是铁缺乏病例较少的亚组；柬埔寨的低铁缺乏、高遗传性血红蛋白病特征限制了研究结果的普适性，仅可外推至塞拉利昂等类似流行病学背景的地区；妊娠组数据量不足，无法得出可靠结论。
综上，血红蛋白是柬埔寨非妊娠育龄妇女铁营养状况的“尚可”预测指标，指导 blanket 铁补充项目时需谨慎使用。条件允许时应优先检测铁蛋白并联合炎症生物标志物校正，以制定精准的补铁决策。未来仍需更多研究验证血红蛋白作为妊娠期铁储备筛查生物标志物的适用性。
