手术治疗宫颈癌中整合免疫-炎症表型的预后价值：生存建模与免疫组织化学验证

《Frontiers in Immunology》：Prognostic value of an integrated immune-inflammatory phenotype in surgically treated cervical cancer: survival modeling and immunohistochemical validation

　　

背景：宫颈癌术后复发风险仍具有异质性，传统临床病理因素可能无法充分反映免疫微环境与全身炎症的贡献。研究人员评估了一种整合免疫-炎症表型是否能够提高术后无复发生存（RFS）的分层能力，该表型结合了间质肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和全身免疫炎症指数（SII）。

方法：本回顾性队列研究纳入了2020年1月至2025年12月期间接受初始手术治疗的612例宫颈癌患者。研究人员在苏木精-伊红染色切片上评估间质TILs，并根据血细胞计数计算治疗前SII。整合免疫-炎症表型被定义为有利型、差型或中间型。研究采用Kaplan-Meier分析、限制性立方样条（restricted cubic spline）建模和多变量Cox回归。通过一致性指数（C-index）、时间依赖性曲线下面积（AUC）、综合Brier评分（IBS）、校准度以及36个月里程碑决策曲线分析，对临床Cox模型、免疫扩展Cox模型、LASSO-Cox、CoxBoost和随机生存森林（RSF）的预后表现进行比较。组织水平验证通过对CD8、CD163和PD-L1进行免疫组织化学评估完成。

结果：随访期间，119例患者发生RFS事件。Kaplan-Meier分析显示，不同TILs分层、SII分层及整合表型之间存在显著RFS差异。限制性立方样条分析表明，SII与复发风险之间存在显著总体相关性，且未见明显非线性。多变量分析显示，FIGO IIIC期、切缘阳性及差型整合免疫-炎症表型均与较差RFS独立相关。模型比较显示，免疫扩展Cox模型具有最低IBS（0.278），LASSO-Cox取得最高C-index（0.782）并在24个月和36个月具有最佳区分度，RSF则显示最高的60个月AUC。在36个月决策曲线分析中，LASSO-Cox和RSF在中等阈值范围内显示出最大净获益。免疫组织化学验证表明，有利型表型具有更高的CD8⁺细胞密度、更低的CD163⁺细胞密度、更高的CD8/CD163比值以及更高的PD-L1联合阳性评分。

结论：结合间质TILs和SII的整合免疫-炎症表型与宫颈癌术后复发风险独立相关，并对应于不同的组织免疫状态。该表型可为复发风险分层提供一种实用框架，而LASSO-Cox和RSF则提供了互补性的预后评估视角。

该研究发表于《Frontiers in Immunology》，聚焦于手术治疗宫颈癌术后复发风险评估中长期存在的关键问题，即传统分期、肿瘤大小、间质浸润深度、淋巴脉管间隙侵犯（LVSI）及切缘状态等临床病理指标虽然是当前预后判断的基础，但仍难以充分解释同类分期患者之间显著不同的复发结局。宫颈癌的发生发展与持续性人乳头瘤病毒（HPV）驱动的致癌过程密切相关，其肿瘤微环境具有高度动态的免疫学特征，因此，仅依赖解剖学或病理学指标进行术后风险分层，难以完整呈现宿主抗肿瘤免疫与促肿瘤炎症之间的平衡状态。已有研究分别提示，间质肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）可反映局部免疫激活水平，全身免疫炎症指数（SII）则可反映外周系统炎症负荷，但二者往往被分开考察。正是在这一背景下，研究人员提出将局部免疫浸润与全身炎症状态整合为一个可操作的免疫-炎症表型，以期提高术后无复发生存（RFS）的预测能力，并进一步验证这一表型是否对应不同的组织免疫状态。

研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2020年1月至2025年12月接受初始手术治疗的612例宫颈癌患者，系统收集术前临床病理资料、外周血计数、组织学切片以及随访信息。研究结果表明，整合免疫-炎症表型能够有效区分术后RFS，且差型表型在多变量校正后仍是独立不良预后因素。进一步比较多种生存预测模型后发现，免疫扩展Cox模型在总体误差控制方面最佳，LASSO-Cox在中期区分度方面表现最优，随机生存森林（RSF）在较长期预测中更具优势。免疫组织化学验证进一步支持该表型的生物学合理性，即有利型表型对应更强的细胞毒性免疫浸润和较弱的免疫抑制性巨噬细胞浸润。由此可见，该研究的重要意义在于提出了一种兼具可及性、临床实用性与免疫学解释性的复发风险分层框架，为术后个体化随访评估提供了依据。

本研究主要采用以下关键技术方法：基于单中心回顾性手术队列开展预后研究；在苏木精-伊红染色切片上进行间质TILs形态学评估，并依据外周血血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数计算SII；采用Kaplan-Meier分析、限制性立方样条、多变量Cox比例风险回归、LASSO-Cox、CoxBoost和RSF进行建模与内部验证；采用36个月里程碑决策曲线分析（DCA）评估临床净获益；在有利型与差型病例中各选取30例石蜡组织，使用CD8、CD163和PD-L1免疫组织化学进行组织层面验证。

在结果部分，研究首先报告了“3.1 Baseline characteristics according to recurrence status”。研究人员发现，在612例患者中有119例发生RFS事件。与未复发者相比，复发患者具有更晚的FIGO分组、更大的肿瘤、更深的间质浸润、更高频率的LVSI、更多的淋巴结阳性及更高的切缘阳性比例。同时，复发患者还表现为更高的SII、更低的间质TILs以及更不利的整合免疫-炎症表型分布。这一结果说明，复发风险不仅与肿瘤负荷相关，也与免疫炎症状态密切相关。

“3.2 Immune-inflammatory stratification of recurrence-free survival”部分显示，Kaplan-Meier分析证实，无论按间质TILs高低分层、按SII高低分层，还是按整合免疫-炎症表型分层，均可显著区分RFS。其中，整合表型的分层效果最为清晰：有利型患者RFS最佳，差型最差，中间型介于两者之间。这一结果说明，将局部免疫浸润与全身炎症整合后，较单一指标更能反映复发风险梯度。

在“3.3 Dose-response association between SII and recurrence risk”中，研究人员采用限制性立方样条分析SII与复发风险的剂量-反应关系。结果显示，SII与复发风险总体显著相关，但非线性检验无统计学意义，提示二者关系主要表现为随SII升高而递增的单调关联，而不是明显阈值型或U型关系。这表明SII更适合作为连续炎症负荷指标理解。

“3.4 Multivariable predictors of recurrence-free survival”部分通过多变量Cox回归进一步确定独立预后因素。结果显示，与FIGO IA期相比，FIGO IIIC期与显著更差RFS相关；切缘阳性同样是独立不良因素；在免疫炎症变量中，差型整合免疫-炎症表型相较有利型仍显著增加复发风险，而中间型与有利型差异无统计学意义。LVSI仅呈边界性相关。进一步的分层与倾向评分重叠加权分析提示，差型表型的不良影响并非仅由疾病严重程度所驱动。

“3.5 Performance comparison of survival models”部分比较了不同生存模型的预测性能。临床Cox模型的C-index为0.738，加入免疫炎症变量后，免疫扩展Cox模型C-index升至0.756，且IBS最低，说明总体预测误差最小。LASSO-Cox模型取得最高C-index（0.782），并在24个月和36个月具有最高AUC，说明其在中期复发预测中区分能力最强。RSF在60个月AUC最高，提示其在长期风险捕捉方面更具优势。CoxBoost整体表现居中。研究同时指出，没有单一模型在所有指标上均绝对占优，但正则化回归和机器学习方法总体上优于传统临床Cox模型，而免疫扩展Cox模型则在整体预测准确性方面最稳定。敏感性分析还表明，整合表型及其组成变量均具有预后信息，二者同时纳入时增益有限但仍存在补充价值，说明它们之间存在部分重叠而非完全冗余。

“3.6 Decision-analytic evaluation”部分利用36个月里程碑决策曲线分析考察模型的潜在临床决策价值。结果显示，在临床相关阈值范围内，各模型均有正净获益；当阈值位于20%至30%时，LASSO-Cox和RSF的净获益更稳定且更有优势。该结果提示，在决定哪些患者可能需要更密切监测或更个体化术后管理时，模型化风险评估具有一定潜在价值。

在“3.7 Explainability of the LASSO-Cox and RSF models”中，研究人员进一步分析模型可解释性。LASSO-Cox最终仅保留3个预测因子：FIGO IIIC期、差型整合免疫-炎症表型和log转换SII，其中FIGO IIIC期贡献最大。相比之下，RSF显示出更广泛的预后结构，变量重要性排序依次包括FIGO分组、切缘状态、整合免疫-炎症表型、辅助治疗、肿瘤大小和log-SII。该结果表明，LASSO-Cox更简洁、临床可读性更高，而RSF更善于表征多因素交织的复杂风险结构。

“3.8 Tissue-level immunohistochemical validation”部分从组织层面对整合表型进行验证。研究人员在有利型与差型中各选取30例进行免疫组织化学分析，结果显示，有利型表型具有显著更高的CD8⁺细胞密度、更低的CD163⁺细胞密度和更高的CD8/CD163比值，提示其对应更强的细胞毒性免疫环境和较弱的免疫抑制性髓系浸润。此外，有利型PD-L1联合阳性评分（CPS）更高，但研究将其解释为整体免疫活化背景的一部分，而非PD-L1本身具有单向有利意义。进一步相关分析表明，较高log-SII与较低CD8⁺密度、较高CD163⁺密度及较低CD8/CD163比值显著相关，且在校正FIGO分组和肿瘤大小后仍然成立，说明全身炎症状态与局部免疫抑制性微环境之间存在一致联系。

讨论部分围绕该整合表型的临床合理性、生物学基础与实际应用价值展开。研究指出，宫颈癌术后复发并非仅由肿瘤解剖学范围决定，宿主免疫应答与系统性炎症同样深刻影响结局。FIGO分期和切缘状态仍是最重要的传统预后因素，而整合免疫-炎症表型是在此基础上的有效补充。SII的递增性风险关联支持其作为炎症负荷连续标志物的定位；间质TILs与较好预后相关，则强化了局部抗肿瘤免疫在疾病控制中的作用。两者整合后，更能反映抗肿瘤免疫与促肿瘤炎症之间的动态平衡。组织水平验证中，差型表型对应较高CD163⁺巨噬细胞浸润和较低CD8⁺T细胞浸润，进一步增强了这一表型的生物学可信度。对于PD-L1结果，研究强调其意义依赖于所处免疫背景，应结合周围免疫结构理解，而不能简单视为单向度不良指标。研究还指出，该表型更适合作为术后风险分层与随访管理工具，而不足以单独指导辅助治疗决策。局限性主要包括单中心回顾性设计、外部验证缺乏、阈值构建具有队列敏感性、免疫组织化学样本量较小以及基于基线变量而未纳入动态变化信息。

研究结论部分可译为：在接受手术治疗的宫颈癌中，结合间质TILs和SII的整合免疫-炎症表型与术后复发风险独立相关，并且对应于不同的组织免疫状态。该表型可为复发风险分层提供一种实用框架，而LASSO-Cox与随机生存森林（RSF）则提供了互补性的预后评估视角。