《Frontiers in Immunology》：Adjuvant disitamab vedotin plus PD-1 blockade and gemcitabine/cisplatin in high-risk upper tract urothelial carcinoma: a two-stage real-world comparative study
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目的：评估高危上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC）根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy, RNU）后，辅助维迪西妥单抗联合PD-
目的：评估高危上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC）根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy, RNU）后，辅助维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂（ADC+ICI）对比吉西他滨/顺铂（gemcitabine/cisplatin, GC）的真实世界疗效与安全性。患者与方法：本单中心、两阶段观察性研究纳入421例研究定义的高危UTUC患者。队列A采用倾向性评分匹配评估辅助GC对比单纯手术的疗效；队列B采用重叠加权法比较辅助GC与ADC+ICI，将美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）和三分类人表皮生长因子受体2免疫组化（HER2 immunohistochemistry, HER2 IHC）纳入协变量调整。评估总生存期（overall survival, OS）、传统无病生存期（disease-free survival, DFS）、非膀胱内无进展生存期（progression-free survival, PFS）、膀胱内无复发生存期（intravesical recurrence-free survival, IVRFS）、安全性及探索性HER2分层结局。结果：队列A中，辅助GC在匹配后显示OS改善。队列B中，48例患者接受GC，53例接受ADC+ICI。经重叠加权后，基线协变量平衡良好。ADC+ICI相较于GC未显示出显著OS改善（风险比[hazard ratio, HR] 0.47，95%置信区间[confidence interval, CI] 0.12–1.89；P = 0.287；错误发现率[false discovery rate, FDR]校正P = 0.403）。传统DFS（HR 0.32，95% CI 0.11–0.96；名义P = 0.043；FDR校正P = 0.172）、非膀胱内PFS（HR 0.32，95% CI 0.09–1.18；P = 0.086）及IVRFS（HR 0.21，95% CI 0.04–1.09；P = 0.063）呈现方向性有利的关联。HER2 IHC 2+/3+肿瘤显示探索性有利的DFS/PFS信号。两组≥3级治疗相关不良事件发生率相似。结论：辅助ADC+ICI显示出与GC可比的短期OS及方向性有利的DFS/PFS趋势，且具有独特的毒性谱。这些发现为假设生成性质，尚需前瞻性验证。
该研究由兰州大学第二医院的研究人员开展，发表于《Frontiers in Immunology》。上尿路尿路上皮癌（UTUC）是一种罕见但临床侵袭性强的恶性肿瘤，约占尿路上皮癌的5%–10%。根治性肾输尿管切除术（RNU）联合膀胱袖口切除术仍是局限性高危UTUC的标准治疗手段，但术后复发仍是重大临床挑战，尤其对于存在肌层浸润、脉管浸润、淋巴结受累或切缘阳性等不良病理特征的患者。尽管手术具有根治意图，仍有相当比例的高危患者发生局部区域复发、远处转移或膀胱内复发，导致长期生存 outcomes 不理想。POUT试验确立了铂类辅助化疗的地位，证实RNU后铂类辅助化疗可改善pT2–T4 pN0–N3 M0 UTUC患者的无病生存期。然而，RNU切除功能性肾单位可能导致术后肾功能下降，加之高龄、合并症、体能状态受损及治疗相关毒性，进一步限制了顺铂为基础化疗的应用或完成度，临床迫切需要有效且耐受性良好的术后治疗策略。维迪西妥单抗是一种抗HER2抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC），已在晚期尿路上皮癌包括局部晚期或转移性UTUC的真实世界研究中显示抗肿瘤活性；PD-1抑制剂则已成为尿路上皮癌系统治疗的重要组成部分。ADC介导的肿瘤细胞损伤可增强抗原释放和免疫激活，故ADC联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）具有生物学合理性。但维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂在高危UTUC术后辅助治疗的证据有限，与标准GC方案的比较数据亦缺乏。因此，研究人员开展此项单中心、两阶段真实世界观察性研究，旨在比较辅助ADC+ICI与GC的疗效、安全性、治疗可行性及探索性HER2分层信号。
研究采用两阶段设计：队列A为回顾性队列，纳入2012年1月至2021年12月期间接受RNU的高危UTUC患者，经1:2倾向性评分匹配后比较辅助GC与单纯手术；队列B为2022年1月至2025年4月期间前瞻性随访的观察性队列，采用重叠加权法比较辅助GC与ADC+ICI。研究定义的高危标准为存在以下至少一项特征：高级别肿瘤、病理分期≥pT2、脉管浸润、病理或临床疑诊淋巴结受累、切缘阳性。队列B中ADC+ICI组患者接受维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗或替雷利珠单抗，计划4–6个周期/剂次；GC组接受吉西他滨联合顺铂4–6个周期，必要时可剂量调整或换用卡铂。
研究采用了几项主要关键技术方法：单中心回顾性与前瞻性相结合的观察性队列设计；倾向性评分匹配（队列A，1:2近邻匹配）；重叠加权法（队列B，纳入年龄、性别、体重指数、症状、合并症、肿瘤特征、肾功能、系统性免疫炎症指数、手术年份、ECOG体能状态及HER2 IHC三分类等协变量）；Kaplan-Meier法估计生存结局；Cox比例风险模型进行组间比较；Fine-Gray亚分布风险模型处理竞争风险；限制性平均生存时间分析；以及Benjamini-Hochberg FDR校正用于多重比较。样本来源为兰州大学第二医院治疗的高危UTUC患者，队列A 320例，队列B 101例。
**队列A：辅助GC的长期生存获益**
经倾向性评分匹配后，辅助GC与单纯RNU相比显示出长期生存改善。RNU+GC组5年OS率为82.3%，单纯RNU组为66.7%；GC组5年癌症特异性生存期（cancer-specific survival, CSS）率为82.3%，单纯RNU组为67.3%。Cox回归显示辅助GC与较低的全因死亡风险（HR 0.45，95% CI 0.24–0.85；P = 0.014）和癌症相关死亡风险（HR 0.47，95% CI 0.25–0.89；P = 0.021）相关。60个月限制性平均生存时间分析显示辅助GC带来5.56个月的绝对OS获益（95% CI 0.29–10.84；P = 0.039）。该结果证实了铂类辅助化疗在研究人群中的预期获益，为队列B提供了内部参照。
**队列B：重叠加权比较结局**
队列B中，ADC+ICI组与GC组的中位治疗启动时间分别为6.6周和5.7周，中位给药周期/剂次数均为4次。完成≥4周期者GC组占62.5%（30/48），ADC+ICI组占66.0%（35/53）；完成≥6周期者分别占37.5%（18/48）和26.4%（14/53）。GC组8例（16.7%）由顺铂换用卡铂。两组早期停药（<4周期）率相近（GC组37.5%，ADC+ICI组34.0%），主要原因为患者决定或经济因素，毒性所致停药仅GC组2例（11.1%），ADC+ICI组无。
经重叠加权后，ADC+ICI相较于GC未显示出统计学显著的OS改善（HR 0.47，95% CI 0.12–1.89；P = 0.287；FDR校正P = 0.403）。传统DFS呈现方向性有利关联（HR 0.32，95% CI 0.11–0.96；名义P = 0.043；FDR校正P = 0.172），非膀胱内PFS（HR 0.32，95% CI 0.09–1.18；P = 0.086）和IVRFS（HR 0.21，95% CI 0.04–1.09；P = 0.063）亦呈方向性有利趋势。24个月时，ADC+ICI组与GC组的OS率分别为93.8%与82.0%，传统DFS率为83.0%与52.7%，非膀胱内PFS率为91.6%与73.3%，IVRFS率为97.6%与83.8%。排除换用卡铂GC患者的敏感性分析中，上述有利关联减弱且未达统计学显著性（OS：HR 1.29，95% CI 0.29–5.80；DFS：HR 0.74，95% CI 0.31–1.74）。
**探索性HER2分层分析**
HER2表达重分为IHC 0、IHC 1+、IHC 2+/3+三分类。GC组中IHC 0、1+、2+/3+分别占43.8%、22.9%、33.3%；ADC+ICI组分别占34.0%、24.5%、41.5%。探索性分析显示，HER2 IHC 2+/3+亚组中ADC+ICI的DFS（HR 0.16，95% CI 0.04–0.58；P = 0.006；FDR校正P = 0.026）和非膀胱内PFS（HR 0.12，95% CI 0.03–0.50；P = 0.004；FDR校正P = 0.026）显著改善。但OS和IVRFS关联在多重性校正后不够稳健，且因事件稀疏，正式的交互作用检验不可靠。
**安全性与治疗相关不良事件**
任何级别治疗相关不良事件发生率GC组为68.8%（33/48），ADC+ICI组为58.5%（31/53）（P = 0.285）。≥3级治疗相关不良事件发生率相似（GC组8.3%[4/48]，ADC+ICI组8.0%[4/53]；P = 1.000）。毒性谱存在差异：GC组恶心/呕吐（43.8% vs 20.8%；P = 0.013）和骨髓抑制（12.5% vs 0%；P = 0.010）更常见；ADC+ICI组周围神经病变更常见（15.1% vs 2.1%；P = 0.033），但多为低级别且可临床管理。无治疗相关死亡。
**讨论**
研究人员在讨论中首先指出，高危UTUC术后管理仍具挑战，尤其术后肾功能下降和治疗耐受性可能限制标准顺铂辅助化疗的应用。队列A确认了辅助GC在适宜选择患者中的既定作用，与POUT试验一致；同时也揭示了"适应症混杂"问题——被选入GC组的患者更年轻、基线肾功能更好，反映了真实世界中顺铂化疗优先用于fitter患者的临床实践。
队列B旨在探索ADC+ICI能否作为当代高危人群中的可行术后选择。加权前ADC+ICI组患者年龄更大、ECOG体能状态更差、部分顺铂不适用比例更高。尽管重叠加权改善了测量协变量的平衡，但无法复制随机化或消除未测量混杂。排除换用卡铂GC患者的敏感性分析中观察到的关联减弱，支持了谨慎解读，提示铂类适用性和治疗选择因素可能部分影响观察到的比较结局。ADC+ICI在该背景下的临床意义应体现在可行性、耐受性和探索性疾病控制信号方面，而非已确认的生存获益。OS和CSS事件稀少，有效样本量有限，超过24个月的估计值不稳定，不宜过度解读。
关于HER2的讨论强调，HER2表达与维迪西妥单抗的生物学相关性明确，但本研究未确立HER2作为辅助UTUC情境下已验证的预测性生物标志物。IHC 2+/3+亚组的探索性信号有趣，但事件数少、交互作用检验不可靠，且该亚组分析效力不足。这些结果主要用于假设生成，以指导未来生物标志物富集的研究设计。
毒性谱方面，两组总体及≥3级不良事件发生率相似，但模式不同。GC以胃肠道和血液学毒性为主，ADC+ICI则以周围神经病变为特征。治疗毒性所致停药少见，早期停药主要由非毒性因素驱动。这提示ADC+ICI在筛选的术后患者中临床可行，但需警惕神经病变对辅助情境下生活质量的影响。
研究局限性包括：单中心、非随机化观察性设计，队列B的治疗分配受多学科团队决策、肾功能、ECOG、HER2表达、合并症、药物可及性、经济因素和患者偏好影响，残余混杂可能存在；无法完整重建Galsky定义的顺铂适用性标准，部分铂类不适用仅基于估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和ECOG；队列B生存数据尚不成熟，OS和CSS事件有限，加权后有效样本量小；未评估ADC+ICI诱导后PD-1维持的优化策略；PD-L1联合阳性评分（combined positive score, CPS）未常规检测；HER2和PD-1抑制剂分层分析为探索性且效力不足；纳入HER2 IHC 0/1+患者的ADC+ICI治疗为个体化超说明书使用，不应解读为支持监管适应症或标准辅助应用的证据。
**研究结论：**该两阶段真实世界研究支持辅助GC在适宜选择的高危UTUC患者中的既定作用，并提供初步证据表明辅助维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂是具有独特毒性谱的可行术后治疗选择。与GC相比，ADC+ICI显示出可比的短期OS及方向性有利的DFS/PFS相关趋势，但未证实确定性优效。这些发现应被视为假设生成性质，需要在更大规模、多中心、前瞻性研究中，配合更长随访及系统评估顺铂适用性、HER2状态和PD-L1表达，进行验证。
