甲基苯丙胺劫持伴蛋白介导的自噬作用来降解GPX4，进而引发铁死亡导致的认知功能下降及成瘾性疾病的形成

《Acta Neuropathologica Communications》：Methamphetamine hijacks chaperone-mediated autophagy to degrade GPX4, driving ferroptosis-precipitated cognitive decline and addictive pathogenesis

　　

摘要

甲基苯丙胺成瘾与认知功能逐渐衰退及不良行为有关，但蛋白质稳态功能障碍与神经回路退化之间的分子机制至今仍不明确。我们推测，甲基苯丙胺会劫持溶酶体质量控制途径——伴侣介导的自噬作用，从而通过铁死亡引发神经退化。通过慢性甲基苯丙胺自我给药模型、海马体神经元以及针对CMA的实验方法，我们发现甲基苯丙胺迫使CMA组分（HSC70-LAMP2A）识别谷胱甘肽过氧化物酶4上的非典型¹²⁴NVKFD¹²⁸降解位点，进而导致该蛋白在溶酶体中被降解。这种依赖CMA的GPX4缺失会扰乱谷胱甘肽的循环，引发致命的脂质过氧化反应和海马体铁死亡。关键的是，抑制神经元中的CMA功能能够改善空间记忆缺陷，并减少强迫性寻药行为，这表明CMA过度活跃是成瘾相关神经病理学的致病因素。我们的研究扩展了以氧化应激为核心的甲基苯丙胺毒性理论，揭示了CMA作为一种病理开关，可将正常的蛋白质稳态功能转化为自我破坏的级联反应。CMA-GPX4轴将蛋白质质量控制失败、铁依赖性细胞死亡和行为功能障碍联系在一起，是一个具有药物开发潜力的靶点，已有研究表明CMA抑制剂在缓解甲基苯丙胺引起的神经精神障碍方面具有临床前效果。通过将成瘾相关的神经退化定义为蛋白质稳态功能被劫持的疾病，这项研究为针对物质使用障碍和神经退行性疾病中的共同机制提供了统一的分析框架。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。

甲基苯丙胺成瘾与认知功能逐渐衰退及不良行为有关，但蛋白质稳态功能障碍与神经回路退化之间的分子机制至今仍不明确。我们推测，甲基苯丙胺会劫持溶酶体质量控制途径——伴侣介导的自噬作用，从而通过铁死亡引发神经退化。通过慢性甲基苯丙胺自我给药模型、海马体神经元以及针对CMA的实验方法，我们发现甲基苯丙胺迫使CMA组分（HSC70-LAMP2A）识别谷胱甘肽过氧化物酶4上的非典型¹²⁴NVKFD¹²⁸降解位点，进而导致该蛋白在溶酶体中被降解。这种依赖CMA的GPX4缺失会扰乱谷胱甘肽的循环，引发致命的脂质过氧化反应和海马体铁死亡。关键的是，抑制神经元中的CMA功能能够改善空间记忆缺陷，并减少强迫性寻药行为，这表明CMA过度活跃是成瘾相关神经病理学的致病因素。我们的研究扩展了以氧化应激为核心的甲基苯丙胺毒性理论，揭示了CMA作为一种病理开关，可将正常的蛋白质稳态功能转化为自我破坏的级联反应。CMA-GPX4轴将蛋白质质量控制失败、铁依赖性细胞死亡和行为功能障碍联系在一起，是一个具有药物开发潜力的靶点，已有研究表明CMA抑制剂在缓解甲基苯丙胺引起的神经精神障碍方面具有临床前效果。通过将成瘾相关的神经退化定义为蛋白质稳态功能被劫持的疾病，这项研究为针对物质使用障碍和神经退行性疾病中的共同机制提供了统一的分析框架。

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