多发性硬化症白质中小胶质细胞的异常调控与炎症的时空动态：一项整合转录组分析

《Journal of Translational Medicine》：Microglial dysregulation and spatiotemporal dynamics of inflammation in multiple sclerosis white matter: an integrative transcriptomic analysis

　　

摘要

研究目的

多发性硬化症中的白质损伤存在显著异质性，而这种异质性的细胞及分子机制目前尚未完全明确。本研究通过整合单细胞转录组学与空间转录组学技术，探讨多发性硬化症白质中的细胞特异性变化及空间异质性，为后续临床干预提供依据。

研究方法

单核RNA测序技术通过基因调控网络分析、细胞通讯分析、亚群分类、功能富集分析以及伪时间分析，识别出关键细胞类型、调控因子以及细胞功能异质性。空间转录组学则通过相关性分析、富集分析及反卷积技术，研究多发性硬化症白质微环境中的功能异质性及细胞类型分布情况。

研究结果

单核RNA测序分析发现了M3模块，该模块显示多发性硬化症白质中的转录因子存在调控异常，这些基因主要在小胶质细胞中表达，并且与炎症相关信号通路高度相关；IKAROS家族锌指蛋白1被确定为与这些变化相关的潜在转录调控因子。小胶质细胞存在异质性，会在稳态表型与促炎表型之间动态转换，其中促炎表型具有疾病相关小胶质细胞的特征。空间转录组学分析发现多发性硬化症白质内部存在明显异质性，不同区域具有不同的功能定位：作为过渡区的病灶边缘区与小胶质细胞高度关联，且具有大量疾病相关小胶质细胞的特征。该区域被认定为炎症热点区域，不仅富含疾病相关小胶质细胞，其IKZF1调控因子活性也发生改变，这一结果与单核RNA测序的分析结果相互印证。

研究结论

小胶质细胞中IKZF1调控因子的失活与多发性硬化症的白质病变异常以及炎症通路的失调密切相关。多发性硬化症中小胶质细胞的异质性，包括疾病相关小胶质细胞表型，已超出传统极化模型的范畴。多发性硬化症白质存在显著的空间异质性，病灶边缘区髓鞘再生受阻可能源于持续激活的小胶质细胞所引发的炎症反应。