肠道菌群失调通过激活TLR4/NF-κB通路促进上皮间质转化，从而调节高氧诱发的支气管肺发育不良

《Molecular Medicine》：Gut dysbiosis modulates hyperoxia-induced bronchopulmonary dysplasia by promoting EMT through activating TLR4/NF-κB pathway

　　

摘要

背景

支气管肺发育不良是早产儿发病和死亡的重要原因。尽管肠道微生物失衡与支气管肺发育不良的发病机制有关，但其具体机制仍不明确。本研究旨在阐明肠道微生物失衡导致支气管肺发育不良病理变化的特定途径，并寻找潜在的治疗靶点。

方法

在出生后1日至14日的新生小鼠中通过高氧环境（FiO₂ 85%）建立支气管肺发育不良模型。在出生后15日分析肺泡发育情况及炎症反应。通过抗生素诱导的肠道微生物失衡以及来自正常氧分压小鼠的粪便微生物群移植来评估肠道微生物群的调节作用。利用16S rRNA基因测序分析肠道微生物组。使用TLR4的化学抑制剂研究特定的信号传导途径。此外，还通过Western blotting、实时定量PCR、ELISA和免疫荧光技术探讨相关分子机制。

结果

高氧暴露会导致肺泡发育不良、肠道屏障功能受损以及肠道微生物失衡。这些病理变化伴随着肺部炎症加剧、TLR4/NF-κB通路过度激活以及上皮间质转化相关标志物表达上升。出生后早期使用抗生素会加重这些状况，而来自正常氧分压小鼠的粪便微生物群移植能够改善这些表现，恢复肠道屏障功能，抑制TLR4/NF-κB信号传导，并逆转上皮间质转化进程。值得注意的是，TLR4的化学抑制剂具有与粪便微生物群移植相似的保护作用，能有效减轻高氧引起的肺损伤和上皮间质转化。

结论

我们的研究建立了支气管肺发育不良中肠道-肺部轴的机制联系，证明肠道微生物失衡可通过激活TLR4/NF-κB通路，成为影响肺发育及导致病理性上皮间质转化的关键因素。