儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)基因rs4680多态性(Val158Met)与孟加拉国临床特征强迫症(OCD)人群患病风险的关联研究

《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》：Association of catechol-o-methyltransferase (COMT) gene rs4680 polymorphism and risk of obsessive-compulsive disorder in a clinically characterized Bangladeshi cohort

　　

背景：儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)基因对多巴胺(dopamine)的降解至关重要。Val158Met多态性(rs4680)会影响其酶活性。研究人员旨在评估孟加拉国人群中COMT基因rs4680(Val158Met)多态性与强迫症(obsessive-compulsive disorder, OCD)的关联。 方法：研究人员开展病例对照研究，纳入90例OCD患者与90例年龄及性别匹配的健康对照(healthy control, HC)，受试者招募自孟加拉国医科大学(Bangladesh Medical University, BMU)精神科。提取外周血基因组DNA，采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)法对rs4680多态性进行基因分型。 结果：GA基因型在OCD患者中的频率(38.89%)显著高于对照组(21.11%)(OR = 2.59, p = 0.005)。A等位基因亦显示与OCD风险显著相关(OR = 2.41, p = 0.002)。女性患者中GA基因型比较(OR = 2.89, p = 0.025)、显性模型(OR = 3.22, p = 0.010)及A等位基因比较(OR = 2.84, p = 0.007)关联更强，男性患者则未见统计学显著关联。 结论：本研究结果表明COMT Val158Met多态性可能与该队列OCD风险相关，女性易感性增加；A等位基因亦与女性OCD风险升高显著关联，男性中无此现象。需更大规模、更多样化人群研究进一步验证。 临床试验编号：不适用。

论文解读：COMT基因rs4680(Val158Met)多态性与孟加拉国人群强迫症(OCD)风险的关联研究

本文发表于《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》。强迫症(obsessive-compulsive disorder, OCD)是一种以反复侵入性思维（强迫观念）及随之产生的重复行为或心理活动（强迫行为）为特征的常见精神障碍，全球终身患病率约1%–3%，成人女性患病率高于男性。多巴胺(dopamine)能神经通路，特别是前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)多巴胺水平失调被认为参与OCD发病。儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)是负责降解前额叶区多巴胺的关键酶，定位于染色体22q11.2。COMT基因常见功能性单核苷酸多态性rs4680即Val158Met（c.472G>A；p.Val¹⁵⁸Met），G→A碱基改变使第158位缬氨酸(Val)被甲硫氨酸(Met)取代，导致酶热稳定性下降，Met/Met纯合子酶活性约为Val/Val的25%，Val/Met杂合子约为48%，进而影响突触多巴胺浓度。既往关于rs4680与OCD关联的Meta分析及不同人群研究结果存在矛盾，且南亚孟加拉国人群尚无相关报道。为此，研究人员开展此项病例对照研究，探讨COMT rs4680多态性与孟加拉国OCD人群的关联，并进行性别分层分析，以明确潜在的遗传易感因素。

主要研究方法

研究人员采用病例对照设计，于2024年4月至9月从孟加拉国医科大学(Bangladesh Medical University, BMU)精神科募集90例符合DSM-5诊断标准、经耶鲁-布朗强迫量表(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, Y-BOCS)评定的OCD患者，及90例年龄与性别匹配的健康对照(healthy control, HC)，排除合并其他精神疾病、严重躯体疾病及妊娠者。采集外周静脉EDTA抗凝血，使用试剂盒提取基因组DNA，通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)法扩增COMT rs4680位点并经NlaIII酶切鉴定基因型。哈迪-温伯格平衡(Hardy–Weinberg equilibrium, HWE)检验后，采用卡方检验或Fisher精确检验比较基因型及等位基因频率差异，计算比值比(odds ratio, OR)及95%置信区间(confidence interval, CI)，以p＜0.05为差异有统计学意义，并行性别分层分析。

研究结果

3.1 研究人群特征(Characteristics of study population)

OCD组(n=90)与HC组(n=90)平均年龄分别为29.52±0.92岁与29.7±0.90岁(p=0.890)，性别比例(OCD组男46.67%、女53.33%；对照组男47.78%、女52.22%，p＞0.999)、婚姻状况、教育程度、经济条件、体质指数(body mass index, BMI)及吸烟史均无显著差异。OCD组Y-BOCS评分(22.63±0.703)及DSM-5评分均显著高于对照组(p＜0.001)，两组基线均衡可比。

3.2 临床与实验室发现(Clinical and laboratory findings)

PCR产物经NlaIII消化后，GG纯合子显示114 bp、40 bp、32 bp条带，AA纯合子显示96 bp、40 bp、32 bp、18 bp条带，GA杂合子同时出现114 bp与96 bp条带，根据114 bp和96 bp条带有无判定基因型，分型结果与文献吻合。

3.3 不同基因型与OCD的关联(Correlation of different genotypes with OCD)

两组基因型分布均符合HWE(病例χ²=0.034, p=0.85；对照χ²=0.76, p=0.38)。OCD组基因型频率为GG 54.44%、GA 38.89%、AA 6.67%；对照组为GG 76.67%、GA 21.11%、AA 2.22%。GA基因型在OCD组频率显著更高(OR=2.59, 95% CI: 1.33–5.06, p=0.005)；AA基因型OR=4.22(95% CI: 0.81–21.81, p=0.085)未达显著。显性模型(GA+AA vs. GG)关联显著(OR=2.75, 95% CI: 1.45–5.22, p=0.002)；隐性模型无显著关联。A等位基因频率OCD组26.11% vs 对照组12.78%(OR=2.41, 95% CI: 1.39–4.18, p=0.002)。

性别分层显示：男性GA基因型OR=2.33(95% CI: 0.89–6.07, p=0.084)未显著；女性GA基因型OR=2.89(95% CI: 1.14–7.35, p=0.025)显著。女性显性模型OR=3.22(95% CI: 1.32–7.85, p=0.010)显著，男性显性模型未显著(p=0.072)。女性A等位基因OR=2.84(95% CI: 1.33–6.06, p=0.007)显著，男性A等位基因未显著(p=0.085)。

讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究首次在孟加拉国人群中证实COMT rs4680 GA基因型及A等位基因与OCD易感性显著相关，且此关联主要由女性亚组驱动，与南非阿非利卡人(Afrikaner)人群女性关联结果相似，但与英国男性关联为主的报道不同，提示人群及性别异质性。AA纯合子因样本量少未达显著但呈升高趋势。研究局限性包括样本量偏小、未进行多重检验校正及Sanger测序验证、缺乏基因-基因交互分析等，结果属探索性发现。

结论翻译：本研究首次探讨了孟加拉国队列中COMT rs4680多态性与OCD的关联，为该国人群遗传易感性提供新见解。OCD个体尤其是女性中GA基因型频率更高，提示可能存在性别特异性遗传效应。尽管样本量有限需谨慎解释，未来应在更大规模、跨民族人群中验证，并结合功能实验及其他遗传标记评估。本研究填补了代表性不足人群的数据空白，强调持续探究影响OCD风险遗传因素的重要性。