《Journal of Hematology & Oncology》：Luspatercept and imetelstat for myelodysplastic syndrome: updates from ASH 2025 annual meeting
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Luspatercept（一种红细胞成熟剂）与imetelstat（一种首创端粒酶抑制剂）已拓展了骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms, MDS）患者的治疗格局。2025年美国血液学会（American Society of H
Luspatercept（一种红细胞成熟剂）与imetelstat（一种首创端粒酶抑制剂）已拓展了骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms, MDS）患者的治疗格局。2025年美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）年会上公布的新近数据进一步明确了其不断演变的临床角色。新的分析评估了luspatercept在较低危MDS（lower-risk MDS, LR-MDS）患者中的真实世界应用，同时其他研究则描述了imetelstat在输血依赖性（transfusion-dependent, TD）LR-MDS以及低甲基化药物（hypomethylating agent, HMA）治疗失败后的晚期MDS或急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中的疗效与结局。研究人员对2025年ASH年会上luspatercept和imetelstat治疗MDS的最新进展进行了总结。
骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms, MDS）是一组以造血干祖细胞克隆性增殖、无效造血及向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）转化风险为特征的异质性髓系肿瘤。贫血是MDS患者最常见的临床表现，严重影响患者生活质量并增加输血负担。长期以来，促红细胞生成素（erythropoiesis-stimulating agents, ESAs）是LR-MDS贫血的一线治疗选择，但相当比例的患者对ESA治疗无反应或反应不佳。近年来，新型治疗药物的涌现为MDS贫血管理带来了重要变革。
Luspatercept作为一种红细胞成熟剂，通过结合转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）超家族成员促进晚期红细胞发育，已成为ESA治疗失败后的重要选择。Imetelstat则是首创的竞争性端粒酶抑制剂，可诱导恶性造血祖细胞凋亡，在ESA复发/难治或不耐受（relapsed/refractory or intolerant, R/R/I）的TD LR-MDS患者中显示出治疗价值。然而，这些新型药物的最佳使用时机、患者选择标准以及在不同临床情境中的应用策略仍有待进一步明确。2025年ASH年会公布的多项研究为优化这些药物的临床应用提供了重要依据。本文发表于《Journal of Hematology》杂志。
研究人员开展的研究主要涉及两项药物在MDS中的临床应用更新，研究样本来源包括：COMMANDS试验的post hoc分析、美国真实世界回顾性队列（182例luspatercept治疗患者和181例ESA治疗患者）、MAXILUS 3b期开放性试验（105例患者的期中分析）、QOL-ONE Phoenix 2期单臂多中心研究，以及IMerge试验的二次分析和IMpress 2期研究。
关于Luspatercept在LR-MDS中的应用： activity与ESA比较方面，COMMANDS试验post hoc分析显示，在ESA初治、TD、LR-MDS患者中，无论具有较早疾病特征（包括血红蛋白（hemoglobin, Hgb）≥8 g/dL、输血负担（transfusion burden, TB）为2单位、血清促红细胞生成素水平（serum erythropoietin levels, sEPO）≤100 U/L）的患者在两种治疗组中反应率均较高，但luspatercept在这些亚组中均实现了更高的红细胞输注独立性（RBC transfusion independence, RBC-TI）率和更长的RBC-TI持续时间。在luspatercept治疗患者中，Hgb≥8 g/dL者实现≥12周RBC-TI的比例高于Hgb<8 g/dL者（87.5% vs. 69.1%），且luspatercept的中位RBC-TI持续时间更长（150.0周 vs. 108.3周）；按TB和sEPO水平分层时亦观察到类似趋势。较早使用方面，美国真实世界回顾性队列研究显示，接受luspatercept治疗的182例患者中69.6%在6个月内达到Hgb≥10 g/dL，而181例接受ESA治疗者中为58%，且luspatercept中位达缓解时间更短（2.3个月 vs. 5.3个月）。另有真实世界数据报告64.2%患者在6个月内实现≥12周RBC-TI。剂量策略方面，开放标签3期MAXILUS试验评估了luspatercept以1.75 mg/kg最大批准剂量起始治疗TD LR-MDS（无论既往ESA暴露情况该局）。期中分析（n=105）显示耐受性良好，未出现新的安全性信号或血栓栓塞事件。在ESA初治患者中，73.3%实现≥8周RBC-TI，70.0%实现≥12周RBC-TI（24周疗程内）；ESA-R/R/I患者中的比例较低（65.3%和49.0%）。ESA初治患者中13.2%需减量，36.5%需延迟给药。QOL-ONE Phoenix 2期单臂多中心研究在伴5q缺失的TD LR-MDS患者中，报告部分可评估患者Hgb改善及疲劳相关生活质量指标改善，但需更长随访和更大样本量以明确这些结果的持久性和临床影响。
关于Imetelstat在MDS中的应用： IMerge试验二次分析进一步确定了与改善反应相关的特征，并提示潜在生存获益。中位随访45个月时，imetelstat组中位总生存期（overall survival, OS）为47.8个月，安慰剂组为44.8个月。无进展生存期（progression-free survival, PFS）和至AML进展时间亦呈有利趋势。另一项post hoc分析表明，早期治疗出现的血细胞减少与更大的Hgb增幅以及更高的红细胞反应率和输血独立率相关。尽管这可能代表靶向药效学效应，但imetelstat相关骨髓抑制仍具临床重要性，可能需要治疗延迟、剂量调整、密切startsWith实验室监测及血细胞减少相关不良事件的主动管理。IMpress 2期研究中，imetelstat在HMA为基础治疗后复发或难治的AML/高危MDS患者中未显示骨髓反应，提示该更高危情境中单药活性有限，而暴露量增加未伴随毒性增加。
讨论与总结： 2025年ASH年会的更新有助于细化LR-MDS贫血的治疗选择。尽管许多分析为post hoc、回顾性或期中分析，但跨数据源发现的一致性支持较早使用luspatercept，尤其在输血负担较低、基线Hgb较高及sEPO较低的患者中。对于ESA-R/R/I的TD LR-MDS，imetelstat仍是重要选择，但血细胞减少相关毒性需要谨慎的患者选择和监测。研究人员总结认为，这些来自2025年ASH年会的更新有助于为LR-MDS贫血的治疗决策提供参考依据。
