联苯菊酯通过免疫毒性加重溃疡性结肠炎：网络毒理学与实验验证揭示新的治疗靶点

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Bifenthrin exacerbates ulcerative colitis via immunotoxicity: network toxicology and experimental validation reveal novel therapeutic targets

　　

摘要

联苯菊酯是一种广泛使用的拟除虫菊酯类杀虫剂，同时也被认定为一种内分泌干扰物。越来越多的证据表明，长期接触联苯菊酯可能会引发多种不良健康后果。然而，它在溃疡性结肠炎发病机制中的作用至今仍不明确。在本研究中，我们整合了多个数据库中的数据——包括比较毒理学基因组学数据库、TargetNet、GeneCards、SwissTargetPrediction和STITCH——来预测联苯菊酯的潜在分子靶点。与溃疡性结肠炎相关的基因则来自GeneCards、在线孟德尔遗传学数据库、DisGeNET、治疗靶点数据库和DrugBank。通过将预测出的联苯菊酯靶点与相关基因进行交叉分析，确定了候选靶点，随后使用DAVID工具进行了功能富集分析。我们还利用STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，并筛选出核心基因。基于这些核心基因建立了一个诊断模型，并使用GSE47908和GSE13367数据集对其进行了验证。此外，还进行了免疫浸润分析，比较溃疡性结肠炎组与对照组之间的差异，确定了与目标基因显著相关的免疫细胞类型。通过AutoDock Vina进行分子对接模拟，评估了联苯菊酯与这五种核心蛋白的结合亲和力。功能分析显示，这些候选基因主要存在于与氧化应激和炎症反应相关的通路中。在所有分析平台上都一致识别出了五种核心基因：BCL2、TP53、TNF、IL6和PTGS2。体外实验表明，接触联苯菊酯会通过下调抗炎/凋亡基因（BCL2, TP53）并上调促炎标志物（IL6、TNF、PTGS2），从而显著加剧结肠炎症。总体而言，我们的研究结果表明，联苯菊酯可能通过调控关键基因及改变促炎性免疫微环境来促进结直肠炎症，从而为溃疡性结肠炎的环境致病因素提供了新的见解。