《Diabetes Therapy》：Treatment Options for Patients with Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY): A Systematic Review of Literature: 2026 Update
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引言
青年发病成人型糖尿病（MODY）是一种罕见的单基因糖尿病形式，其特征为胰岛素分泌受损以及遗传学和临床表现的异质性。准确的分子诊断可通过指导基因特异性治疗实现精准医学（precision medicine），从而改善血糖控制并避免不必要的治疗。自研究人
引言
青年发病成人型糖尿病（MODY）是一种罕见的单基因糖尿病形式，其特征为胰岛素分泌受损以及遗传学和临床表现的异质性。准确的分子诊断可通过指导基因特异性治疗实现精准医学（precision medicine），从而改善血糖控制并避免不必要的治疗。自研究人员于2020年发表上一版系统性综述以来，新的研究进一步阐明了治疗策略及新兴治疗选择。本综述更新了关于MODY药物学管理及其临床意义的证据。
方法
本系统性综述依据PRISMA 2020建议开展。研究人员检索了PubMed中2020年4月至2025年10月期间发表的研究。纳入标准为：基因学确诊的MODY个体接受药物治疗、治疗转换或辅助治疗的研究。由于研究设计及结局报告存在异质性，数据采用定性提取与综合。
结果
共纳入91项研究。强有力证据证实，磺脲类药物（SUs）是肝细胞核因子1A（HNF1A）-、肝细胞核因子4A（HNF4A）-、ATP结合盒转运体C亚家族成员8（ABCC8）-以及内向整流性钾离子通道J亚家族成员11（KCNJ11）-MODY的一线治疗，且常可改善血糖控制并实现由胰岛素治疗向口服治疗的转换。葡萄糖激酶（GCK）-MODY在妊娠之外仍以不进行药物治疗为主，但作为葡萄糖激酶激活剂的新型药物dorzagliatin，可能进一步拓展精准治疗策略。胰岛素仍然是肝细胞核因子1B（HNF1B）-MODY和胰岛素基因（INS）-MODY治疗的基础，尽管辅助治疗可能带来额外获益。尽管有关磺脲类药物的观察性证据较为一致，肠促胰素基础治疗和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的作用目前仍属探索阶段，主要依据小样本研究和病例报告。
结论
现有证据的主要局限在于以小样本、异质性较大的观察性研究为主，这限制了治疗建议的证据强度和推广性。近期文献总体上证实了现有基因型指导治疗建议，同时提示针对特定MODY亚型可拓展新的治疗选择。基于分子诊断的精准医学仍然是实现最佳管理的关键。
Introduction
本文指出，青年发病成人型糖尿病（MODY）是一类罕见的单基因糖尿病，在儿童和青少年糖尿病中约占1%–6%，并具有明显的遗传异质性与临床异质性。其核心病理特征为β细胞功能受损及不同程度的胰岛素缺乏。文章强调，MODY是精准医学（precision medicine）的典型范例，明确分子诊断不仅有助于指导个体化降糖治疗，还可避免将患者误诊为1型糖尿病（T1D）或2型糖尿病（T2D）而接受不恰当治疗。作者同时指出，随着基因检测技术，尤其是下一代测序技术的发展，MODY的识别率明显提高，也进一步凸显了开展基因型指导治疗研究的重要性。本次更新综述的目的，即是在既往2020年综述基础上，总结2020年至2025年间关于MODY药物治疗的新证据，并评估其临床实践意义。
Materials and Methods
Study Design
本文采用系统性综述设计，并遵循PRISMA 2020规范。研究人员检索PubMed数据库中2020年4月16日至2025年10月11日期间发表的文献，并辅以纳入研究参考文献的人工追溯，以尽量减少遗漏。检索策略围绕MODY及其相关致病基因，并结合“treatment”或“therapy”等治疗相关术语展开。研究对象为任何年龄、经基因学确诊的MODY患者；干预包括任何降糖治疗、基因诊断后的治疗转换或辅助治疗；结局指标涵盖糖化血红蛋白（HbA1c）、持续葡萄糖监测（CGM）指标、低血糖、体重或体重指数（BMI）、不良反应、妊娠结局以及由胰岛素转为磺脲类药物（SU）等治疗调整结果。
Eligibility Criteria
纳入文献限于同行评议的原始研究，包括临床试验、队列研究、病例系列和病例报告。所有研究均需满足MODY经基因确诊、治疗方案明确且结局报告清晰。会议摘要、综述、社论、指南、非英文文献以及无法提取完整结局数据的研究均被排除。两名研究者独立完成题目、摘要及全文筛选，并通过共识解决分歧。作者提取了研究年份、国家、研究设计、基因检测方式、MODY亚型/变异、样本量、治疗方案、治疗调整情况及相关结局指标。
Outcomes and Synthesis
文章的主要目标是总结不同基因亚型MODY的治疗反应和治疗结局，从而更新基因特异性管理策略。由于研究设计与结局报告存在显著异质性，因此未进行Meta分析，而采用定性综合。纳入研究的方法学质量通过纽卡斯尔–渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）进行评估，但鉴于包含了大量病例报告和病例系列，质量评价主要作描述性呈现。
Protocol and Deviations
作者指出，本次更新综述在方法学框架上与先前发表的综述保持一致，并已在PROSPERO完成注册，以提高透明度。该部分还说明了PRISMA流程图和检索、筛选、排除及最终纳入研究数量的统计原则。
Study Selection
初筛共获得3856条记录，去重后筛查3783篇题名与摘要，其中3426篇不符合纳入标准而被排除。357篇全文进一步审查后，又排除272篇。另通过参考文献追溯额外纳入6项研究，最终91项研究进入定性综合。作者据此说明，本综述证据基础以观察性研究、病例系列和病例报告为主。
HNF4A-MODY (Supplementary Material, Table 1)
文章指出，HNF4A-MODY患者在儿童早期通常葡萄糖耐量正常或接近正常，青春期或成年早期随着胰岛素抵抗增加而逐渐出现糖耐量异常。其药物治疗核心在于对磺脲类药物（SUs）的高度敏感性。多项病例报告、病例系列及观察性研究显示，既往被误诊为T1D或T2D并接受胰岛素治疗的患者，在基因确诊后改用低剂量SU，如gliclazide或glipizide，常可显著改善HbA1c和CGM指标，并实现由胰岛素向口服药物的转换。较大样本系列还提示，SU单药治疗可获得具有持续性的血糖控制，而年龄较轻、糖代谢异常病程较短及BMI较低可能与较好反应相关。对于部分血糖控制不佳、BMI较高或胰岛β细胞分泌能力下降者，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）、双重GIP/GLP-1受体激动剂以及SGLT2抑制剂可作为辅助或替代方案，部分病例中表现出降低HbA1c、减轻体重和减少胰岛素需求的潜力。
GCK-MODY (Supplementary Material, Table 2)
GCK-MODY被描述为全球最常见的MODY亚型，其临床特征是自出生起即存在轻度、稳定的高血糖。本文进一步强化了既往结论：除妊娠期外，绝大多数GCK-MODY患者无需常规药物治疗，饮食与运动通常足以维持血糖在轻度升高范围内。纳入研究显示，许多患者在基因确诊前曾使用二甲双胍、SU或胰岛素，但确诊后多数可停药且血糖并未恶化，说明分子诊断对于避免终身不必要治疗具有重要意义。妊娠部分则强调应根据胎儿基因型及生长情况实施基因知情管理；若胎儿未携带突变，则可能因将母体血糖识别为过高而增加胰岛素分泌和巨大儿风险，因此是否使用胰岛素需要谨慎判断。本文同时介绍了一种新型葡萄糖激酶激活剂dorzagliatin，其在小样本随机交叉研究及长期个案中显示出改善基础血糖、第二时相胰岛素分泌及β细胞葡萄糖敏感性的潜力，提示GCK-MODY未来可能出现更具机制导向性的精准治疗路径。
HNF1A-MODY (Supplementary Material, Table 3)
HNF1A-MODY通常起病于青春期或成年早期，患者多为非肥胖、胰岛自身抗体阴性个体，并常伴较低肾糖阈导致相对早期糖尿。文章认为，随着疾病进展，SU仍是最重要且最有效的一线治疗，低剂量起始即可获得优于胰岛素的血糖控制。多个研究一致表明，基因确诊后由胰岛素转为SU可改善HbA1c，并在青少年和年轻成人中实现较长期稳定控制。GLIMLINA随机双盲交叉试验则提示，linagliptin联合glimepiride可进一步改善HbA1c、血糖变异系数及β细胞葡萄糖敏感性，而不增加低血糖风险。对于SU不耐受者，repaglinide可能具有替代价值。SGLT2抑制剂在机制研究和个案中也表现出促进糖尿排泄、降低HbA1c和体重的潜在作用，但作者特别提醒，在未明确病因的青年糖尿病患者中使用此类药物需警惕正常血糖性酮症酸中毒风险。整体而言，本节强调HNF1A-MODY治疗正在由单纯SU策略向“SU为核心、联合新型药物辅助”的模式发展。
PDX1-MODY (Supplementary Material, Table 4)
PDX1-MODY具有明显表型异质性，通常在青春期或成年早期出现轻中度高血糖，病程进展相对缓慢。治疗策略需依据表型、胰岛素分泌受损程度及治疗反应个体化制定。文章总结指出，部分患者可通过生活方式干预控制血糖，低剂量SU在某些病例中有效，DPP-4抑制剂对控制餐后高血糖具有潜在帮助；如伴有胰岛素抵抗，二甲双胍可作为合理选择。登记研究显示，该亚型患者治疗模式高度异质，既包括生活方式管理，也包括口服降糖药、GLP-1相关治疗以及胰岛素治疗。
HNF1B-MODY (Supplementary Material, Table 5)
HNF1B-MODY是一种累及肾脏、泌尿生殖系统及肝脏等多系统的综合征性糖尿病，常见肾囊肿、低镁血症等表现。文章指出，胰岛素仍是多数HNF1B-MODY患者的一线和基础治疗，尤其在早期胰岛素分泌不足明显时更为重要。不过，近年的个案报道提示GLP-1 RAs可能具有“节省胰岛素”作用，可降低每日胰岛素用量，改善HbA1c、TIR并减轻体重，但其长期耐受性和持续性仍有限，部分患者因胃肠道不良反应停药。因此，该亚型的治疗依旧以胰岛素为主，但在体重管理、血糖波动控制或低血糖顾虑较突出时，可考虑引入肠促胰素类药物作为辅助方案。
NEUROD1-MODY、KLF11-MODY、CEL-MODY、PAX4-MODY、INS-MODY、BLK-MODY、ABCC8-MODY、KCNJ11-MODY and APPL1-MODY
对于较罕见亚型，本文分别归纳了有限证据。NEUROD1-MODY临床异质性大，可从轻度高血糖到需胰岛素治疗不等，生活方式干预是基础，口服药在部分患者中有效，但随着β细胞功能恶化可需使用胰岛素。KLF11-MODY证据稀少，治疗可从二甲双胍到胰岛素不等，需根据病情动态调整。CEL-MODY常伴胰腺囊肿，轻症可通过生活方式管理，药物治疗时多以胰岛素为主。PAX4-MODY表现亦高度异质，既可饮食控制，也可需多次胰岛素注射。INS-MODY则因胰岛素生成或加工障碍，通常随时间进展为胰岛素依赖，但二甲双胍、SGLT2抑制剂或肠促胰素类药物在个别患者中可暂时改善代谢并帮助治疗降阶。BLK-MODY的血糖异常程度不一，早期或轻症患者有时可通过饮食或口服药管理。ABCC8-MODY和KCNJ11-MODY由于涉及同一KATP通道不同亚基，均表现出对SU的显著敏感性，多数患者在基因确诊后可由胰岛素成功转换为口服SU治疗，且血糖控制明显改善；部分病例中GLP-1 RAs也显示出辅助获益。APPL1-MODY则报道较少，治疗范围从饮食、口服药到胰岛素均有，主要依据高血糖严重程度和疾病进展个体化制定。
Discussion
讨论部分系统总结了本次更新综述的主要临床启示。首先，文章确认了基因型指导治疗仍是MODY管理的核心原则，其中HNF1A-MODY和HNF4A-MODY对SU的高敏感性、GCK-MODY在妊娠外通常无需药物治疗、以及ABCC8/KCNJ11相关MODY对SU反应良好等结论，均得到新增文献进一步支持。其次，近年来的新证据主要集中于辅助治疗和新型机制导向治疗的拓展，包括肠促胰素类药物、SGLT2抑制剂以及GCK激活剂等。作者认为，这些药物在特定患者中可能带来降低HbA1c、控制体重、减少胰岛素需求和降低治疗负担等额外获益，但现阶段证据主要来自小样本研究和病例报告，因此仍需谨慎解读。再次，妊娠期GCK-MODY的管理进一步体现了精准医学思路，即结合胎儿基因型和宫内生长情况来决定是否实施胰岛素治疗。文章同时指出，现有文献普遍存在研究规模小、研究设计异质性大、随访时间不统一及随机对照试验缺乏等局限，这限制了针对多种MODY亚型制定高确定性的标准化治疗算法。尽管如此，各研究在主要亚型中的治疗反应具有较高一致性，支持将分子诊断作为治疗决策的核心依据。作者最终强调，未来应通过国际协作登记、前瞻性研究及随机临床试验，进一步强化证据基础，并深入探索β细胞功能障碍的分子与细胞机制，从而推动更精准、更具通路特异性的治疗策略发展。
Conclusions
文章结论认为，近期文献总体上验证并巩固了MODY现有的基因型—表型导向治疗建议。对于HNF1A-、HNF4A-、ABCC8-和KCNJ11-MODY，SU基础治疗的证据最为一致；对于GCK-MODY，妊娠外保守管理仍是基本原则。与此同时，肠促胰素类药物、SGLT2抑制剂及GCK激活剂等新兴策略提示了精准医学进一步深化的可能性，但其证据仍较有限。作者认为，MODY患病率低且异质性强，是开展大规模高质量临床试验的主要障碍，因此国际多中心合作与登记研究将是未来优化个体化治疗方案的关键。
