综述：妊娠期糖尿病与子痫前期的重叠：一项范围综述

《Diabetes Therapy》：Overlap of Gestational Diabetes Mellitus and Pre-eclampsia: A Scoping Review

　　

妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）与子痫前期（Preeclampsia, PE）是妊娠期最常见的医学并发症，患病率分别为10–25%与3–9.4%，二者均是母婴发病的重要诱因，对母体与胎儿健康构成显著威胁。传统观点认为GDM与PE是独立的临床实体，但二者存在多项共同危险因素，包括高龄产妇、肥胖、代谢性疾病家族史、血脂异常及遗传易感性。两种疾病亦共享重叠的病理生理通路，尤其涉及胰岛素抵抗、慢性炎症及内皮功能障碍等代谢与血管功能紊乱机制。本文综述了GDM与PE的流行病学特征、二者的共同危险因素及有助于早期识别的生物学标志物，探讨了两种疾病重叠的临床意义，呼吁建立整合式管理策略，同时强调了潜在预防措施的重要性，指出多学科协作对改善GDM与PE患者妊娠结局的关键作用。

引言

妊娠期糖尿病指妊娠期首次发现的糖耐量异常，子痫前期则以妊娠20周后新发高血压伴蛋白尿或终末器官损伤为特征。二者是妊娠期最普遍的代谢与血管并发症，全球范围内影响大量妊娠人群。GDM患病率在不同人群中呈上升趋势，东南亚、南亚及中东地区可达30%以上；子痫前期等妊娠期高血压疾病全球患病率为3–9.4%。两种疾病共同导致显著的母婴 morbidity 与 mortality，是重要的公共卫生问题。尽管传统上被视为独立疾病并分开管理，越来越多的证据表明二者在病理生理、危险因素及远期后果上存在实质重叠，共享胰岛素抵抗、内皮功能障碍、胎盘灌注不足、炎症及血脂异常等机制，指向共同的代谢-血管通路。除围产期不良结局外，GDM与PE相关的不良产时事件及胎儿生长轨迹改变，对母体与子代均具有长远影响，构成共同的心血管代谢连续谱。有GDM或妊娠期高血压病史的女性，未来患2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）、高血压及心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）的风险显著升高；其子代终生肥胖、胰岛素抵抗、T2D、高血压及早发CVD的易感性亦增加，这一效应可能由胎儿编程介导。GDM妊娠中典型胎儿表型为大于孕龄儿（Large-for-Gestational-Age, LGA），但部分GDM妊娠也会出现小于孕龄儿（Small-for-Gestational-Age, SGA），印度女性GDM人群中该现象尤为突出，提示存在人群特异的代谢、营养及胎盘因素。子痫前期会进一步修饰这一风险：早发型子痫前期与胎盘功能障碍、SGA及早产密切相关，晚发型子痫前期中SGA表现相对少见。本综述旨在解析GDM与PE的重叠机制，提升对其共病的认知，为两种疾病的同步规范管理提供依据，具体目标包括全面整合当前关于二者共病患病率、共同危险因素、病理生理机制及生物标志物的证据，同时明确证据缺口，提出未来研究方向及整合预防与管理策略。

方法学

本研究采用范围综述设计，系统检索PubMed、Scopus及Web of Science数据库中关于GDM与PE重叠的流行病学研究。PubMed检索采用医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）“妊娠期糖尿病”与“子痫前期”结合自由词，Scopus与Web of Science采用标题-摘要-关键词字段的自由词检索，同时通过手动筛选参考文献与相关期刊补充未收录文献。初检获得1433条记录，导入Rayyan平台由两名研究者独立筛选，剔除重复及不相关研究后最终纳入15项原始研究。排除标准包括：单独研究GDM或PE而未探讨二者关联、仅关注机制或生物标志物而无流行病学数据、非原创性文献（社论、综述、病例报告等）、样本量<30、研究对象为1型或2型糖尿病人群。提取的数据包括患病率、GDM与PE的关联强度、危险因素、母婴结局、研究设置、样本量、研究设计及诊断标准，采用主题分析法对证据进行整合，分析维度涵盖流行病学关联、共享病理生理通路、诊断定义异质性、地域差异及共病相关母婴并发症。本研究未涉及新的人体或动物实验，无需伦理审批。

结果与讨论

患病率特征显示，全球妊娠期高血糖患病率为19.7%，非洲年龄标化患病率最低（13.8%），东南亚最高（31.7%）。GDM患病率异质性主要源于筛查策略、诊断标准及人群特征差异，常用诊断标准包括国际糖尿病与妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG）标准、糖尿病孕期研究组（Diabetes in Pregnancy Study Group India, DIPSI）标准、世界卫生组织（World Health Organization, WHO）1999标准及Carpenter & Coustan标准，不同标准下的患病率差异显著，如印度采用IADPSG标准的GDM患病率为18.5%，采用WHO 1999标准为14.6%。子痫前期全球患病率为2–10%，发展中国家可达1.8%–16.7%，沙特阿拉伯最低为0.71%，希腊最高达24%。纳入研究覆盖不同地区与人群，GDM患病率跨度为0.8%–53.5%，PE患病率为0.7%–30.3%，所有研究均一致证实GDM与PE存在正相关，母体肥胖与高血糖可升高高血压风险，早孕期GDM诊断与PE发生相关，特定代谢表型可预测并发症，血脂异常是PE进展的相关因素，共病状态会进一步加重围产期 morbidity。

共同危险因素与流行病学关联

高龄产妇、2型糖尿病家族史、环境因素、多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）、遗传易感性、肥胖及高体重指数（Body Mass Index, BMI）是二者的共同危险因素。PE风险在青少年与高龄产妇两端均升高，与GDM的年龄风险模式一致，可能与年龄相关的代谢改变、胰岛素敏感性下降及血管僵硬度增加有关。肥胖可使GDM风险升高约3倍，PE风险升高约2倍，肥胖合并GDM会进一步放大PE风险。无肥胖的GDM女性PE风险亦高于普通人群，但关联强度低于肥胖人群。前瞻性队列研究与荟萃分析显示，早孕期糖化血红蛋白（Glycosylated Hemoglobin, HbA1c）与GDM及PE风险均显著相关；首次妊娠患GDM会使再次妊娠PE风险升高，首次妊娠仅患PE的女性后续妊娠GDM风险亦高于无相关疾病史者。值得注意的是，GDM共病时PE的临床特征可能发生改变，有研究显示GDM合并PE人群中重度子痫前期的比例（13%）显著低于单纯PE人群（59%），提示GDM可能修饰PE的疾病严重度，需对GDM患者加强PE监测。

病理生理重叠

胰岛素抵抗是二者共有的核心驱动机制，可导致高胰岛素血症、炎症及血管功能障碍。妊娠激素会进一步削弱GDM患者的胰岛素敏感性，引发糖耐量异常。子痫前期本质是胎盘着床异常导致的胎盘低灌注，进而释放抗血管生成因子与炎症介质，引发全身内皮功能障碍、血管痉挛及终末器官损伤，疾病严重度与内皮反应程度相关。GDM患者早孕期可溶性fms样酪氨酸激酶-1（Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1, sFlt-1）水平高于非GDM人群，胎盘胎盘生长因子（Placental Growth Factor, PlGF）及Flt-1水平更低，提示GDM存在胎盘血管生成受损。维生素D缺乏（血清25-羟基维生素D <20 ng/mL）可能损害胰岛β细胞功能、促进胰岛素抵抗，同时其免疫调节与抗炎作用缺失会影响胎盘发育与内皮功能，进而参与两种疾病的发生。此外，镁等营养素水平降低也与PE风险升高相关。

炎症与氧化应激

内皮功能障碍是子痫前期的标志性改变，也持续存在于GDM女性的妊娠期及产后。C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）等炎症标志物在子痫前期女性早孕期即已升高，也可预测GDM的发生，早孕期CRP水平升高与后续GDM风险增加显著相关。氧化应激方面，子痫前期女性妊娠16–20周及26–30周的丙二醛（Malondialdehyde, MDA）水平更高，26–30周及分娩时超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD）水平更低；GDM女性则因活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）过量产生出现氧化应激升高，促进晚期糖基化终产物（Advanced Glycation End-Products, AGEs）形成，进一步损伤血管舒张与血管功能。AGEs可通过增加氧化应激与炎症信号加重子痫前期进展，ROS还会干扰葡萄糖转运蛋白4（Glucose Transporter Type 4, GLUT4）与胰岛素受体底物1（Insulin Receptor Substrate-1, IRS-1），抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取及肝肌糖原合成。长链多不饱和脂肪酸（Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids, LCPUFAs）代谢异常也参与二者的炎症与血管调控紊乱，子痫前期女性早孕期红细胞饱和脂肪酸（Saturated Fatty Acids, SFAs）及ω-6/ω-3脂肪酸比值升高，δ-6去饱和酶指数升高、δ-5去饱和酶指数降低；GDM女性早孕期总多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid, EPA）、ω-6脂肪酸、亚油酸（Linoleic Acid, LA）及花生四烯酸（Arachidonic Acid, AA）水平降低，胎盘炎症消退相关脂肪酸代谢产物（resolvins降低、脂氧素升高）及脂肪酸转运蛋白（Fatty Acid Transport Proteins, FATPs）表达异常。早中期妊娠甘油三酯水平升高是GDM与PE的共同代谢关联因素，妊娠期生理性高甘油三酯血症在GDM中因胰岛素抵抗被放大，增加胎盘脂质转运、氧化应激及内皮功能障碍，可能是二者共同的始动因素而非继发结果。

共有生化与分子改变

胰岛素信号与血管功能相关基因多态性可能增加共病风险，血管紧张素转换酶（Angiotensin Converting Enzyme, ACE）基因插入/缺失（Insertion/Deletion, I/D）多态性及miRNA146 rs2910164（G/C）多态性与GDM女性子痫前期发生率升高相关；GDM合并PE女性的端粒长度短于单纯GDM女性，提示遗传易感性与母胎界面细胞分子环境互作可能推动疾病进展。循环蛋白层面，内脂素、晚期氧化蛋白产物（Advanced Oxidative Protein Products, AOPP）及成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21, FGF21）在共病患者中均升高；PlGF在GDM女性中显著降低，早孕期FGF21水平可预测后续GDM发生；AOPP与GDM-PE共病相关，胎盘AOPP表达越高疾病严重度越重。血糖变异性标志物1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-Anhydroglucitol, 1,5-AG）水平降低可用于识别GDM高风险妊娠；sFlt-1/25(OH)D比值作为子痫前期的经典标志物，也被证实可预测GDM风险，其失衡反映血管生成功能紊乱。

胎盘功能障碍

子痫前期的核心是滋养细胞侵袭异常与螺旋动脉重塑缺陷，导致胎盘缺血、氧化应激及抗血管生成因子释放，引发全身内皮功能障碍。GDM中高血糖主要通过代谢应激、炎症、氧化应激及营养感知改变影响胎盘发育，而非原发性滋养细胞侵袭失败。两种疾病共病时，螺旋动脉重塑不足导致子宫胎盘血流受限，进一步升高早产、胎儿生长受限及母体并发症风险，高血糖诱导的胎盘代谢应激是否通过干扰螺旋动脉重塑与血管生成平衡增加子痫前期易感性，仍需进一步验证。

临床意义

GDM与PE共享的内皮功能障碍、系统性炎症、胰岛素抵抗及血管重构可延续至产后，使女性远期高血压、缺血性心脏病、卒中及心力衰竭风险独立于传统危险因素升高，妊娠可作为揭示潜在心血管脆弱性的“应激测试”，凸显对高危女性进行早期心血管风险分层与长期随访的必要性。二者共有的可干预危险因素为孕前及孕早期筛查与干预提供了窗口，解析其分子交互机制有望发现新的治疗靶点，整合生物标志物、表观遗传学及精准医学策略将推动预防与治疗进展。有效控制GDM（无论早发或晚发）对降低母婴 morbidity、提升长期生活质量及减少PE发生至关重要，但共病是否会通过共享机制加速母体远期心血管风险及子代不良心血管代谢编程，仍需更多研究证实。生活方式干预（低升糖指数饮食、充足蛋白质摄入、规律体力活动、维持健康体重、限钠）是基础管理措施，娱乐性步行等运动可改善新生儿结局，健康教育可提升患者自我管理能力。药物治疗方面，二甲双胍除降糖外还具有血管保护作用，可能降低PE风险；拉贝洛尔与硝苯地平是妊娠期高血压管理的首选药物；小剂量阿司匹林推荐用于包括糖尿病在内的高危人群PE预防，硫酸镁用于重度PE治疗及子痫预防。现有管理策略仍以胰岛素为主，逐渐引入二甲双胍，但尚未充分覆盖机制异质性，未来结合遗传与代谢组学分型、持续葡萄糖监测（Continuous Glucose Monitoring, CGM）的精准管理有望优化共病治疗。产后阶段母体心血管风险仍持续升高，需强化产后监测并将长期心血管风险防控整合入常规产后护理。

研究局限性

本综述采用高敏感性检索策略虽保证了文献覆盖度，但也增加了无关记录与筛选负担，数据库索引局限导致部分研究需依赖手工检索。纳入研究异质性较高，源于GDM诊断标准（IADPSG、WHO 1999、DIPSI、Carpenter & Coustan等）、样本量（140至>229万）、研究设计与人群特征的显著差异，可能影响患病率估计与结果可比性。地理分布覆盖多国与地区，医疗体系、筛查实践与人群风险谱的差异也可能贡献关联异质性，且范围综述未进行定量meta分析，结果为描述性解读。此外，未探讨 ethnicity 对生物标志物阈值的影响，现有研究多仅展示生物标志物表达差异，尚未建立人群特异性诊断切点。

结论

GDM与PE并非独立疾病，而是存在广泛重叠的代谢与血管紊乱。二者共病会显著升高母婴不良结局风险，需通过早期筛查、靶向生活方式干预及合理用药的多学科协作模式进行防控。未来需进一步明确二者的重叠是同一病因的不同表现，还是分子层面的独立疾病交汇，持续解析遗传与分子机制将为开发更有效的预防与管理策略提供支撑。