《Discover Public Health》：Deciphering antimicrobial resistance threats at the animal human interface for one health based AMR mitigation
抗菌药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）是一项持续升级的全球公共卫生重大威胁，可导致显著的发病、死亡及经济损失。AMR的产生与扩散源于人类、动物及农业领域抗菌药物的不合理使用，同时叠加监测不足与防控策略碎片化等因素。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）列出的大部分优先细菌病原体均与动物储存宿主及环境来源密切相关，凸显了采取全健康（One Health）策略的重要性。在动物-人类-环境交界面，畜禽生产系统、伴侣动物、野生动物、水产养殖、医疗场景以及废水、地表水等环境储存库共同构成互联通路，推动耐药菌与抗菌药物耐药基因（Antimicrobial Resistance Genes, ARGs）的双向传播。可移动遗传元件介导的水平基因转移进一步加速了多重耐药及关键耐药病原体的扩散。尽管学界已广泛认识到上述关联，但跨人类、动物与环境领域的整合性AMR监测仍十分有限，在低收入和中等收入国家（Low- and Middle-Income Countries, LMICs）尤为突出。全基因组测序、宏基因组学及机器学习等前沿技术为全面AMR监测、早期预警和生物标志物发现提供了有力工具，甚至可覆盖不可培养微生物；然而，基础设施薄弱、资金短缺及能力不足等问题限制了这些技术的常规应用。本综述整合了动物-人类界面中新发及尚未充分研究的AMR威胁证据，分析了耐药传播的关键驱动因素，识别了关键知识缺口，并提出了加强协调型全健康监测的创新优先方向。将基因组工具与经济适用的诊断技术及统一的监测框架深度融合，对于减缓AMR扩散、保护人类、动物与环境健康至关重要。
1 引言
1.1 AMR的全球负担与经济影响
抗菌药物耐药性（AMR）是全健康框架下最受关注的全球健康挑战之一，同步威胁人类、动物及环境系统。据抗菌药物耐药性合作组织估算，2019年全球约495万死亡与细菌性AMR相关，其中127万死亡直接归因于耐药感染。除死亡率外，AMR还造成沉重经济负担：世界银行预测至2050年，AMR将导致医疗成本大幅上升，全球GDP年损失可达1至3.4万亿美元。AMR的产生与扩散与人类医疗、动物生产及农业中抗菌药物的广泛且无序使用密切相关。仅靠临床领域的抗菌药物管理不足以遏制AMR，需建立整合监测系统、早期预警机制及针对互联生态系统传播路径的靶向干预措施。本综述认为，动物-人类界面的AMR并非由孤立因素驱动，而是通过畜禽、伴侣动物、野生动物及环境储存库构成的互联传播网络维持；尤其在低收入和中等收入国家（LMICs），填补整合监测（特别是基因组监测）的关键缺口对AMR缓解至关重要。
1.2 动物-人类界面的驱动因素与传播路径
WHO 2024年细菌优先病原体清单反映了耐药模式的动态变化，并强化了人畜共患及环境储存在AMR演化中的作用。动物生产系统、医院废水及污水处理过程是耐药菌与耐药基因的重要来源，可通过食物链与水循环扩散。人类与动物的密切接触（如养殖户与畜禽、宠物主与伴侣动物）促进了耐药生物的双向直接传播。这些传播路径嵌入土壤、水体、农业径流及野生动物的广义生态网络中；环境中抗菌药物残留产生的选择压力支持耐药决定因子的持续存在与扩散，可移动遗传元件（质粒、整合子、转座子及噬菌体）介导的水平基因转移进一步加速这一过程。致病性与共生性细菌通过人与动物废弃物持续释放，共同构成环境耐药组。
1.3 知识与方法论缺口
截至2024年，动物-人类界面区域的AMR细菌、耐药基因及其扩散驱动因素在特定环境下仍缺乏充分表征，LMICs尤为突出，表现为采样策略指南缺失、标准化采样协议不足及多重检测技术匮乏。现有方法多聚焦于培养细菌的AMR检测，无法覆盖不可培养微生物。区域特异性AMR数据有限，亟需开发适用于现场快速筛查的耐药菌与耐药基因检测技术。AMR传播的体内验证模型稀缺，哺乳动物模型受伦理限制，亟需开发计算机模拟与数学模型之外的替代模型。
2 研究方法
本研究采用叙述性综述设计，灵活整合跨学科证据，识别AMR在全健康框架下动物-人类界面的宏观规律与研究缺口。文献检索覆盖PubMed、Scopus、Web of Science及Google Scholar数据库，时限为2010年1月至2025年3月，检索词组合包括“抗菌药物耐药性”“全健康”“动物-人类界面”“人畜共患传播”“耐药基因”“多重耐药”等，辅以手工追溯参考文献。纳入标准聚焦同时涵盖人类、动物及环境领域的原始研究与综述，优先选择涉及传播动力学、耐药机制、监测策略及全健康关联的研究，排除非同行评审来源，最终通过定性分析与主题整合构建系统性认知框架。
3 当前全球AMR威胁格局
WHO 2024年细菌优先病原体清单（Bacterial Priority Pathogens List, BPPL）将24种耐药病原体分为关键（8种）、高（10种）及中等（6种）优先级，反映其临床负担、耐药特征及干预紧迫性。关键更新包括：利福平耐药结核分枝杆菌被列为关键优先级；大环内酯耐药A族与B族链球菌被新增，肺炎链球菌耐药等级调整；克拉霉素耐药幽门螺杆菌与氟喹诺酮耐药空肠弯曲菌因存在有效替代治疗方案被移除；碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌从关键降级为高优先级，反映区域耐药趋势改善。从全健康视角看，多数高及关键优先级病原体（尤其是产超广谱β-内酰胺酶及碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌）与畜禽生产系统、食物链及废水、农业径流等环境储存库密切关联，凸显跨部门整合监测的必要性。
4 全健康界面中新发及未充分研究的AMR威胁
2015–2025年间，LMICs（尤其是南亚与印度）的AMR已从公共卫生问题演变为根深蒂固的全健康系统性危机。LMICs承受不成比例的AMR疾病负担，主因包括传染病高流行、抗菌药物监管缺失、卫生设施不足及监测碎片化。本综述界定“新发及未充分研究AMR威胁”为2015年后重要性上升或未充分纳入全健康监测框架的耐药机制、储存库或传播路径。传统威胁（如MRSA、产ESBL大肠杆菌、碳青霉烯耐药）在LMICs的流行病学特征正随环境与动物储存库扩张而演变。
4.1 可移动黏菌素耐药与演变中的碳青霉烯耐药
可移动黏菌素耐药基因（mcr变异体）的快速扩散与畜禽生产中抗菌药物大量使用密切相关。多项研究一致显示，携带mcr的大肠杆菌与肺炎克雷伯菌在食用动物中的检出早于人类临床分离株，支持人兽共患传播假说。区域差异显著：LMICs研究强调农业用药与非正规养殖体系的作用，高收入国家则因严格法规与低黏菌素用量呈现较低流行率。碳青霉烯耐药虽非新现象，但其传播模式正在转变：blaNDM等碳青霉烯酶基因已广泛分布于临床、环境及动物储存库，但主导传播路径仍存争议——部分研究强调医院内扩散，另一些则指出LMICs中废水与环境途径更为关键，差异可能源于污水处理设施、人口密度及环境暴露风险的不同。
4.2 非传统宿主中的耐药性
家禽、猪及伴侣动物等非传统宿主正成为AMR的重要储存库。利奈唑胺耐药基因（optrA、poxtA）在家畜与宠物中出现尤其令人担忧，因其威胁最后防线药物的有效性。流行率存在显著区域差异：高收入国家多为散发病例且扩散可控，LMICs则呈现高流行率与广泛分布，差异与兽医监测体系、用药实践及生物安全措施有关。弯曲菌与沙门菌在食用动物中的耐药率上升已成共识，但人兽共患传播程度仍不确定，食源性传播与环境职业暴露的相对贡献可能因食品生产系统差异而变化。
4.3 环境与废水驱动的AMR
环境储存库（尤其是废水系统）在AMR扩散中的关键作用已成全球共识。LMICs（如印度）研究中，未经或仅部分处理的废水中常检出高浓度blaNDM、mcr及ESBL等耐药基因；高收入国家则因先进污水处理设施呈现较低环境负荷，且更多将废水视为监测工具而非单纯风险因素。环境途径对人类感染的直接贡献仍存争议，部分研究强调污染水体的直接暴露，另一些则认为通过农业与食物链间接传播更重要，差异受区域卫生设施、用水模式及气候条件影响。
4.4 野生动物与生态系统层面传播
野生动物作为耐药菌储存库与传播媒介的作用日益明确，尤其在受人类活动影响的生态系统中。LMICs研究显示，因环境污染严重及人兽接触密切，野生动物暴露风险更高；高收入国家相关数据虽有限但收集更系统。连接水体、土壤、野生动物与畜禽的生态系统层面传播路径已在概念上被广泛认可，但在所有地区的量化研究仍十分匮乏。
4.5 政策与结构性挑战
结构性及政策因素是AMR结局的主要决定因素。LMICs普遍面临医疗体系资金不足、实验室能力有限及监测网络碎片化问题；尽管多国制定了国家行动计划，但仅有少数得到充分实施与资金支持。相比之下，高收入国家拥有更完善的监测与管理体系，但挑战依然存在。AMR不仅是生物学问题，更是卫生系统不平等的体现，将其纳入全民健康覆盖与可持续融资框架仍是未充分探索的领域。
4.6 跨部门综合洞见
现有证据揭示了一致模式与重要不确定性：AMR产生由人类、动物与环境系统互联驱动，在监管薄弱的LMICs尤为突出。不同传播路径的相对重要性存在显著差异——LMICs研究多强调环境污染与农业驱动，高收入国家则聚焦临床与医疗相关传播，这更可能反映监测能力、用药模式及基础设施的差异，而非耐药机制的生物学本质。全健康监测数据缺乏标准化与整合性是跨区域比较受限的主因，导致研究结果冲突。总体来看，AMR的核心挑战并非全新耐药机制的出现，而是其在LMICs生态与传播动力学的转变，需通过协调跨部门行动，在统一监测框架内整合环境、动物与人类健康数据加以应对。
5 动物-人类界面的AMR驱动因素
本节聚焦三大证据最充分的传播路径：畜禽生产、伴侣动物及环境传播。耐药菌与耐药基因通过农场动物、伴侣动物、人类、食品及环境循环，经直接接触、食品消费及环境暴露实现双向传播。农场动物与宠物是主要储存库，养殖户与兽医专业人员促进跨物种扩散，乳肉蛋等动物源性产品助推传播，污染土壤与水构成耐药基因的持久储存库，野生动物与动物园动物则桥接自然与人为生态系统。
5.1 畜禽生产系统（奶牛、家禽、猪）
抗菌药物在畜禽生产中的使用是全球公认的首要AMR驱动因素。欧洲研究显示，即便在监管体系下，奶牛养殖中的用药仍可诱导耐药性；奶牛粪肥中的耐药基因可扩散至农田与水体，证实环境路径的重要性。LMICs中该过程规模更大且更持久：越南家禽养殖场检出高水平多重耐药沙门菌、弯曲菌及产ESBL大肠杆菌，反映更强的选择压力，这与监管薄弱、用药量大及生物安全措施不足直接相关。生猪生产呈现类似对比：英国研究显示养殖相关MRSA主要与职业暴露相关，而埃塞俄比亚研究则在猪粪中检出广泛多重耐药大肠杆菌，凸显因废物管理缺失导致的环境扩散。耐药菌从畜禽到人类的传播程度仍存争议，食源性与环境路径的相对贡献因情境而异。
5.2 伴侣动物界面：LMICs与全球模式对比
伴侣动物作为耐药菌（包括MRSA与产ESBL大肠杆菌）储存库的作用日益明确，存在人宠间双向传播证据。高收入国家伴侣动物用药受诊疗规范指导，而LMICs多依赖经验性治疗，加之人宠接触密切，可能增加传播风险。然而，因纵向与基因组证据有限，伴侣动物对AMR的总体贡献仍不确定。
5.3 环境界面（畜禽-人类纽带）
环境扩散是所有地区AMR传播的核心环节。德国研究显示医院废水中存在产碳青霉烯酶微生物，证实环境储存库的全球性；但LMICs的环境污染规模显著更大，如印度水产养殖废水中检出高载量耐药基因，反映未处理废物排放的关键作用。尽管环境路径普遍存在，但其对人类感染的直接贡献仍缺乏因果证据，多数研究仅为间接推断。
5.4 跨界面的整合视角
综合来看，畜禽、伴侣动物及环境系统揭示了跨区域的共性驱动因素：抗菌药物使用与环境扩散。但驱动因素的强度与监管力度差异显著：印度等LMICs因用药量大、环境污染重及监测弱，呈现更广泛的AMR扩散；高收入国家则因严格法规与完善基础设施，呈现更可控的模式。这些差异反映的是社会经济与结构条件不同，而非耐药机制的生物学本质差异。
5.5 整合洞见与比较分析
AMR在动物-人类界面的驱动因素包括抗菌药物选择压力、耐药生物持续存在及跨系统迁移，其作用强度主要取决于当地监管、环境及社会经济条件。高收入地区（尤其是欧洲）即使实施用药管控，环境路径（如粪肥耐药基因扩散）仍可持续维持耐药性；LMICs则因高强度用药、畜牧业快速扩张及废物管理不足，呈现更高耐药水平与更广泛环境污染。尽管驱动因素共识较强，但传播路径解读存在差异：部分研究强调食物链与职业暴露的直接传播，另一些则突出环境的中介作用，这可能与研究设计、地理背景及基因组追踪技术应用不足有关。总体而言，核心机制全球相似，但LMICs的影响更显著且管控更弱，亟需在高负担地区加强整合人类、动物与环境监测的全健康策略。
6 动物-人类界面AMR威胁管理的知识缺口
6.1 AMR的经济负担
尽管AMR的全球与家庭层面经济影响预测巨大，但全健康干预与监测系统的成本效益证据依然有限。全球层面，AMR可能导致2050年全球GDP年损失1–3.4万亿美元；LMICs（如印度）中，耐药感染的治疗费用较敏感感染高1.5–3倍，每例住院病例额外支出约200–1500美元，高收入国家则为10,000–40,000美元；畜禽系统中，抗菌药物投入占总兽医成本的20–40%，疫情期生产力损失可达家禽与牛群的10–15%。但不足10%的LMICs建立了AMR经济负担追踪体系，全健康干预的成本效益研究尤为匮乏。
6.2 全健康监测的经济评估不足
全健康监测系统的经济评估严重不足，尽管其被公认为AMR控制核心，但缺乏证据表明其比单一部门监测更具成本效益。这要求未来监测系统设计需兼顾检测能力提升与经济可负担性，亟需整合经济-流行病学模型，同步评估健康产出与财务可持续性。
6.3 基因组与监测工具应用不均
全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）等先进工具的应用存在显著区域不均。受成本、基础设施及人员能力限制，其在LMICs多限于试点项目或参考实验室，未纳入常规国家系统；且缺乏基因组监测与传统低成本方法成本效益比较的证据，制约了可扩展创新设计。
6.4 未被充分探索的社会经济与行为驱动因素
抗菌药物使用社会与行为驱动因素的理解严重不足。LMICs中，非正式购药渠道、经济约束、畜禽生产压力及监管执行薄弱显著影响用药模式，但这些现实驱动因素很少被纳入AMR模型，制约了因地制宜的行为、数字及治理干预设计。
6.5 干预措施成本效益的证据缺口
抗菌药物管理、疫苗接种及生物安全措施虽被公认有效，但其跨生产系统与收入环境的比较成本效益仍不明确。环境储存库（水、土壤、废物）对AMR持续的长期作用未得到充分量化，LMICs的环境监测系统尤为薄弱。
6.6 可扩展性不确定的创新技术
疫苗、噬菌体疗法及生物标志物诊断等新方法是AMR管理的创新重点，旨在降低感染负担与抗菌药物依赖。生物标志物方法可实现耐药机制的快速识别，但其在资源有限环境中的可扩展性、经济性与卫生系统整合性仍存巨大不确定性，多数仍处于早期开发或试点阶段。此外，抗菌药物研发管线依然薄弱，反映出科学创新与现实临床及经济可行性之间的持续断层。
7 全健康视角下的AMR监测缺口
碎片化的数据系统、标准化缺失及跨部门整合不足仍是AMR监测的主要障碍。需建立标准化的全健康监测系统，促进跨部门数据共享；加强LMICs实验室基础设施，扩大WGS与宏基因组学等技术的应用；构建统一数据平台与数字化报告系统，实现实时监测与威胁预警；通过人员培训、国际合作与政策支持，保障全球AMR监测的可持续协调开展。现有全球与国家监测计划已取得进展，但全面覆盖、方法标准化及跨部门整合仍面临巨大挑战，LMICs的实验室能力与数据共享短板尤为突出。
8 全健康视角下的AMR缓解最新进展
近年AMR缓解策略显著进步，强调跨部门协调行动。全球层面，整合监测计划、抗菌药物管理政策及畜禽用药管制已显现成效；人类健康领域，抗菌药物管理与感染预防控制得到强化；动物健康领域，多国禁止将关键抗菌药物用于促生长与预防，并推广疫苗接种与生物安全措施；环境领域，污水处理技术升级与制药废水监测日益受重视。基因组监测、宏基因组学与数字健康平台正赋能跨部门AMR趋势实时追踪，整合人、动物与环境数据的协作框架逐步建立，以支持预警与循证决策。然而，高收入与LMICs间的差距依然存在，亟需可扩展、经济且因地制宜的策略以加强全球AMR缓解。
9 全球AMR缓解视角：LMICs与高收入国家的对比
AMR缓解策略因各国医疗基础设施、监管框架及资源可及性差异而显著不同。LMICs常受限于实验室能力不足、监测系统薄弱及用药管制执行不力，抗菌药物无需处方即可获取，加剧了不合理使用；碎片化的监测系统与全健康数据整合缺失也制约了循证决策。尽管如此，LMICs正逐步对接国际AMR行动计划，建设实验室网络、提升人员能力、推广抗菌药物管理与感染控制，并推进疫苗接种与公众教育，畜禽用药管制法规亦在逐步引入，但需持续投资、加强国际合作与因地制宜干预以实现长期改善。高收入国家则凭借完善监管、先进诊断工具与健全医疗体系，通过综合抗菌药物管理、严格处方管制及有效感染控制促进合理用药；整合人、动物与环境数据的监测系统支持实时预警与新发耐药识别。但新耐药机制出现、国际旅行增加及跨境传播仍为全球共同挑战，需持续全球协作、政策协调与全健康整合应对。
10 AMR管理的创新优先方向
过去十年，全球AMR议程侧重高技术革新，包括先进诊断、新一代抗菌药物、噬菌体/抗菌肽/CRISPR等非传统疗法，以及基因组增强的全健康监测。这些优先方向多由高收入国家或三级医疗机构主导开发，但其在资源有限系统中的成本效益、可扩展性与公平性证据不足。WGS监测仍局限于高收入国家及LMICs的少量试点，未实现常规化国家监测，主要障碍包括测序成本高、生物信息学能力不足、实验室基础设施薄弱、数据共享碎片化及专业人才短缺。区域性测序中心、集中参考实验室及WHO关联监测平台（如GLASS对接系统）在资源受限环境中已显现部分成功。相比之下，LMICs的创新优先方向更侧重将全球工具适配并嵌入现有卫生、兽医与环境系统，包括经济适用的现场诊断、数字决策支持工具、整合环境监测的全健康监测及社区参与治理。证据表明，因地制宜的低成本创新在匹配本地系统约束时可产生显著效益。全球创新议程仍偏技术导向与供给驱动，LMICs则更注重系统适配与情境响应。弥合这一鸿沟需重新评估创新标准，将可扩展性、经济性与实施证据置于技术性能之上，加强LMICs创新枢纽建设、推广区域部署模式并整合卫生经济学评价框架，以构建更公平、可扩展且全球协调的AMR管理体系。
11 对政策与实践的启示
有效控制AMR需通过协调的循证系统落实全健康策略，整合人类、动物与环境健康监测。WHO通过全球抗菌药物耐药性与使用监测系统（GLASS）证明，标准化国家监测平台可提升耐药数据可比性并强化新发威胁早期预警。政策制定者应建立整合的国家AMR治理结构，在统一协调框架下链接卫生、农业与环境部门，依托国家AMR专责单位与参考实验室提升数据质量、标准化水平及暴发应对能力。监测系统应通过区域实验室网络强化，结合分散采样与集中表型及基因组分析，以提升诊断准确性与数据可靠性；环境采样（废水、农业径流等）应正式纳入国家监测计划。研究资助机构应优先支持实施科学，评估AMR干预的现实有效性、可扩展性与成本效益，弥补当前创新缺乏经济与实施证据的短板。抗菌药物管理项目需纳入抗菌药物使用的社会经济与行为驱动因素证据，针对LMICs中非正式购药、生产压力与监管薄弱等情境特征定制干预措施，以保障可持续影响。
12 结论
动物-人类-环境界面的AMR仍是持续升级的全球健康重大挑战。尽管诊断、基因组监测及替代疗法等技术不断进步，但其实施仍不均衡，在LMICs尤为滞后。核心挑战已不再是技术开发，而是如何将现有创新转化为经济、可扩展且整合的系统。监测整合、实验室能力、数据共享及经济评估的持续缺口，限制了全健康策略的有效落实；先进技术仍集中于高收入国家或试点项目，环境、畜禽及行为驱动因素仍未充分纳入常规监测与控制策略。AMR控制需从技术驱动转向聚焦实施的系统级策略，适配本地情境与运行现实。加强跨部门整合与优先现有工具的现实应用，是减轻全球AMR负担的关键。WHO GLASS等操作性全健康监测框架已证明，标准化跨国数据整合可有效支持跨部门的AMR协同监测与应对。
