《Discover Public Health》：A narrative review on global political actions and scientific interventions in tackling antimicrobial resistance
抗菌药物耐药性（AMR）是全球公共卫生领域最紧迫的威胁之一，导致显著的发病率和死亡率，其中低中收入国家（LMICs）承受了不成比例的负担。应对AMR需要整合的同一健康（One Health）框架，包括涵盖人类、动物和环境健康的多部门策略。本叙述性综述检索了PubMed/MEDLINE、Embase、EBSCOhost、Google Scholar、Cochrane Library、CINAHL以及WHO/FAO灰色文献数据库中2010年1月至2025年4月发表的研究，并补充了较早的基础性重要文献。主要检索词包括：antimicrobial resistance、antibiotic resistance、One Health、global action plan、national action plan、antimicrobial stewardship、phage therapy、antimicrobial peptides、essential oils、nanoparticles和LMIC surveillance。该研究综合了全球政治框架、教育和教育干预措施，以及包括抗菌肽、精油、纳米粒子、宏基因组学和噬菌体疗法在内的替代/新兴科学解决方案的证据。本综述在同一健康框架内提供了整合性评估，并提出了面向政策制定者的优先化、时效性可操作框架。识别的关键差距包括：LMICs实验室和监测基础设施不足、替代疗法转化管道薄弱，以及国际AMR治理中执行机制不充分。应对AMR不仅需要协调的多部门行动，还需要将问责制、基于证据的优先排序以及跨近期、中期和长期视野的持续资金制度化在内的治理框架。
1 引言
抗菌药物耐药性已成为威胁全球公共卫生的主要问题和紧迫挑战。作为自然现象，AMR是指细菌、真菌、病毒和寄生虫对人体、动物和环境健康领域中抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫药物产生抵抗力，使这些药物对原先敏感的微生物效果降低。特别是，由耐药细菌引起的感染治疗变得困难，在某些情况下，当细菌对现有药物（包括最后手段抗生素）完全耐药时，治疗变得不可能。AMR上升趋势受影响人类、动物和环境的多方面因素驱动。AMR导致的高发病率和死亡率伴随着巨大的经济损失。从全球角度看，抗生素耐药性被称为"沉默"的大流行，因为细菌发展出多重耐药能力的情况持续激增，目前已被列为全球公共卫生十大威胁之一。2019年全球因耐药细菌感染导致的死亡率约为495万（362万—657万）。如果不采取适当措施，预计到2050年每年可能有1000万人死于AMR引起的感染。
2019年，世界卫生组织（WHO）欧洲区域经历了AMR的重大负担，估计有54.1万例死亡与AMR相关，13.3万例直接归因于AMR，其中血流感染、腹腔内感染和呼吸道感染是AMR相关死亡的主要原因。在非洲，AMR构成重大公共卫生挑战，撒哈拉以南非洲承受最高负担。2019年，WHO非洲区域估计有105万例死亡与细菌AMR相关，25万例直接归因于此。下呼吸道和血流感染以及结核病和腹腔内感染是该负担的主要贡献因素。低中收入国家由于实验室系统薄弱、诊断基础设施有限以及广泛的经验性治疗实践而承受不成比例的负担。
人类、畜牧业中抗生素的不必要使用和滥用，以及废水排放到环境中，通过自然选择的后果在抗生素耐药性发展中起主要作用。人类、动物和环境在AMR出现和传播中的相互关联性凸显了这一公共卫生威胁的挑战性和复杂性，催生了同一健康概念。同一健康方法是将人类、动物和环境健康部门的利益相关者联系起来协同合作以应对AMR挑战的策略。该系统包括众多参与者和过程，及其在地方、国家和国际层面随时间的相互作用。这一概念使各学科能够共同为人类、动物和环境健康提供解决方案，使其成为有效应对AMR的关键框架。
除人-动物-环境界面外，全球贸易、武装冲突、流离失所、旅行以及人或动物迁徙等社会经济因素也加速了AMR的全球传播。这些驱动因素也可以在同一健康方法框架内得到有意义的解决。
包括WHO、FAO和世界动物卫生组织（WOAH）在内的多个国际组织已制定协调策略应对AMR。这些策略包括AMR全球行动计划（GAP）、多部门国家行动计划（NAPs）、抗菌药物管理（AMS）项目、抗菌药物使用和AMR监测系统，以及实施获取、观察和保留（AWaRe）框架以指导抗菌药物的负责任使用。此外，感染预防和控制、抗生素管理、个人卫生和改善环境卫生等干预措施有可能减缓AMR的出现和传播。
遏制AMR需要从地方到国际的高层级组织，如WHO的AMR全球行动计划，其五个核心重点是：提高公众对AMR的认识和理解；通过研究和监测加强整体知识；减少感染事件；优化抗菌药物使用；以及开发对多种疫苗、诊断工具和干预措施的需求。这些策略可以在个人、社区、政策制定者、卫生专业人员、医疗保健行业和农业部门等层面实施。然而，实施这些策略需要协作性、多层面和多学科的方法，可以探索同一健康概念以应对抗生素耐药性的出现和传播。
以往研究通过同一健康方法以及AMR管理的个别方面（如管理或监测）报告了AMR的驱动因素，但很少全面探索如何在人类、动物和环境领域联合应对AMR驱动因素的整合干预措施。本叙述性综述旨在通过多层面方法，探讨应对AMR的全球政治行动、教育意识方法、当前科学倡导策略以及替代/新兴科学解决方案。
1.1 检索策略和证据选择
研究选择策略包括：检索的数据库（PubMed/MEDLINE、EBSCOhost、Embase、Cochrane Library、CINAHL、Google Scholar以及包括WHO和FAO存储库在内的灰色文献来源）；时间范围（2010年1月至2025年4月，基础性重要早期文献在适当时纳入）；主要检索词；纳入标准（从政治、科学或临床角度探讨AMR的同行评审文章、政策文件和系统综述）；排除标准（无完整发表的会议摘要、AMR背景外的动物研究、非英文论文除非有经过验证的翻译）；以及证据的主题综合。
1.2 当前应对AMR的全球政治行动和政策
AMR威胁需要全球政治利益相关者的参与。据估计，全球每年约有70万人死于AMR。现有应对抗生素耐药性（ABR）上升的全球努力仍然缓慢。ABR已被证明是对健康和粮食安全的重大威胁，可能因抗生素效力降低而影响人类、动物和环境。一些应对AMR的政治行动和政策已被提出。政治议程应将ABR纳入行动计划，因为减轻ABR对于减少ABR的经济和社会影响至关重要。
全球集体行动，可以是国际协议或任何其他机制，有助于制定可采纳和实施的集体行动以减轻ABR传播。由于ABR是可通过国际旅行、贸易、环境污染和农业实践传播的全球健康问题，全球政治行动对于应对ABR挑战不可避免。自2015年世界卫
尽管取得了一些成功，但由于实验室基础设施投资不足、人员培训薄弱、监测系统 ineffective、以及经验性治疗和抗生素滥用（尤其是在低中收入国家），仍存在差距。 Weldon和Hoffman认为，应对ABR的政治行动进展有限表明当前全球行动不足。UN及其机构提出的各种策略可以鼓励和支持各国遵守以减少AMR问题。国际法可以成为帮助各国应对AMR问题的有力机制，但无论是条约还是国际法都不能保证对AMR政策的遵守。
Hoffman和Outterson建议，制定应对ABR的国际法律框架有助于实施政治、法律和经济工具。研究揭示，大量可持续的财务支持用于抗生素研发可以帮助应对ABR创造的挑战。识别的三个关键方法是：获取、 conservation和创新。获取抗生素、保护抗生素使用以及开发新抗生素以应对耐药性，可以被认为是减轻全球ABR问题的有效策略。
同一健康监测下产生的数据需要转化为具体的临床行动和监管反应。例如，GLASS生成协调的多国耐药数据，但这些数据需要预先定义的国家反应阈值才能在临床上有效。在处方层面，WHO的AWaRe分类将监测发现转化为可操作的指导。在兽医界面，联合欧洲食品安全局（EFSA）和欧洲疾病预防控制中心（ECDC）关于食品生产动物中产ESBL沙门氏菌和弯曲杆菌的监测报告，为欧盟兽药法规（EU 2019/6）提供了证据基础，该法规限制欧盟成员国农场动物的预防性群体用药和促治疗性抗生素使用，是监测数据推动具有约束力法规的里程碑式范例。
环境监测也显示出越来越大的前景，特别是基于废水的AMR监测，类似于SARS-CoV-2期间开发的废水流行病学，正在多个国家试点，作为社区AMR趋势的早期预警系统。对于LMICs，数据收集与监管反应之间的操作化差距仍然是最重大的障碍；加强这一管道不仅仅是扩大数据收集，必须是国际AMR治理框架的优先事项。
有必要使用三阶段模型（近期、中期、长期）将减轻AMR的策略优先转化为可操作政策，以与WHO使用的优先排序框架保持一致。
1.3 应对AMR传播的教育意识和研究/科学倡导
教育意识被认为是应对AMR多层面策略中关键且具成本效益的组成部分。它们对于推动优化抗菌药物使用和预防耐药感染在人类、动物和环境健康领域传播所必需的行为改变至关重要。
促进负责任使用：大众媒体活动和社区倡议，如世界AMR认识周（WAAW）活动，提高公众知识并鼓励大规模行为改变。这类宣传活动有助于纠正常见误解，如认为抗生素可以治愈病毒感染。这鼓励公众仅在经认证的卫生专业人员处方时使用抗生素，并在必要时完成完整疗程，避免自我用药或分享剩余药物。
鼓励预防措施：教育强调感染预防和控制（IPC）措施的重要性，如正确手卫生、环境卫生和 sanitation 以及疫苗接种。减少医院感染发病率可降低抗生素需求，进而降低耐药性发展的选择压力。
赋能"变革推动者"：最近一项叙述性综述报告，欧洲人群抗生素误用和过度使用的主要驱动因素是公众知识和意识缺乏、无处方获取抗生素以及剩余抗生素。因此，针对特定群体（特别是学龄儿童和青少年）的教育倡议可以动员他们成为家庭和社区内的变革大使，传播AMR预防的关键信息。
卫生专业人员的充分培训：教育对于当前和未来的卫生专业人员（医生、药师、兽医、护士和生物医学科学家）至关重要，以确保他们具备适当处方和实施有效抗菌药物管理项目（ASPs）的知识和技能。英国的最新AMR 5年国家行动计划"2024-2029年应对AMR"旨在优化抗菌药物使用、最小化抗生素需求和意外暴露，并协助发现新型抗菌药物。该框架还旨在通过抗菌药物管理和感染预防控制实践培训，提高卫生专业人员和学生的AMR知识。最近，英国政府还建立了抗菌药物处方和管理（APS）能力框架，旨在提高抗菌药物治疗和管理的质量，随后降低不充分、不适当的抗菌药物治疗以及不良反应的风险。
正式课程整合：将AMR教育纳入正式课程将促进对人类、动物和环境健康复杂相互关联性质的理解，鼓励所有领域的可持续实践。当前策略强调将同一健康原则纳入应对AMR的多部门方法，但未来卫生专业人员的AMR教育准备不一致。此外，将AMR为中心的学习目标和主题嵌入学校和大学课程，确保未来一代和卫生专业人员的基础理解。例如，Cox等人认为，管理原则应整合到整个医疗保健课程中，而不是作为孤立主题处理。在本科和研究生阶段培训医学和相关健康学生掌握AMR概念和管理原则，对于建立基于这些立场的处方行为并在其 trained 专业人员职业生涯中持续保持至关重要。
此外，减轻抗生素耐药性传播还需要多方面努力和方法，包括研究和科学倡导。研究和科学倡导涉及科学家和组织促进基于证据的政策、确保研究资金、增加公众对科学的理解，并确保科学服务于公众利益，通过影响政策制定者和参与社区。研究和科学倡导属于同一健康方法，可用于有效应对人类、动物和环境中的AMR问题。
MacLean和San Millan认为，帮助解决ABR传播的高度倡导的研究和科学策略之一是使用多药联合形成的抗生素疗法，可以超越对耐药性的逆向选择。类似地，Baym等人认为各种抗生素化合物组合可以降低个体中的耐药水平。他们建议，关键ABR基因可以赋予敏感性，这可以被临床利用来识别附带敏感性，帮助在国际层面解决抗生素耐药性问题。
Hilaire等人的研究表明，同一健康方法是在国际层面帮助应对AMR的重要方法。耐药克隆和AMR相关因素在人类、动物和生态系统相关微生物组间的传播可以改变细菌种群的遗传结构，无论是在本地还是全球范围。同一健康理念集中于相关生态系统间本地传播的研究，而耐药微生物的全球传播可能需要协调的全球健康措施。抗菌药物使用立法和政策、追踪、监督、感染预防和控制、 sterilization、畜牧业和抗菌药物替代品等方面的发展是必要措施的例子。
Laxminarayan等人 stated，抗生素耐药性应成为国际层面的政治议题，而不仅仅是在传染病会议上讨论。复杂的人类行为发生在各种社会层面，是抗生素耐药性的原因之一。McEwen和Collignon认为，为应对AMR，重要的是解决耐药细菌和耐药性决定因素在这些社会层面内部、之间和外部的传播，以及全球范围的传播。
1.4 应对AMR问题的替代和新兴科学解决方案
应对AMR上升和出现的可持续长期计划至关重要。此类长期计划包括替代和新兴科学解决方案。本综述中使用的替代解决方案考虑人-动物-环境界面周围的努力，特别是渔业、畜牧业和废水管理方面，以减少AMR的出现。
其中一项替代解决方案是水产养殖和畜牧业中抗菌药物的审慎使用以及适当的工业废水管理，这正在通过同一健康方法倡导。Thornber等人强调，虾养殖中抗生素的过度使用可能带来最大的AMR出现风险。因此，对于低高收入国家的虾产业，采用更好的抗生素使用实践变得至关重要。2017年，欧洲国家报告约18吨第三代和第四代头孢菌素用于畜牧业。2018年，美国农场动物头孢菌素总使用量约为31.44吨，氟喹诺酮总使用量约为23.3吨。欧洲和美国在农场动物抗生素使用方面的差异可能是因为两个地区在畜牧业抗生素使用监管框架方面的不同。Tiseo等人估计，2017年兽医抗菌药物全球消费量为93,309吨，预计到2030年将增长11.5%至104,079吨，进一步凸显了采取适当干预措施减少食品生产动物抗菌药物使用的必要性。
环境在促进AMR传播中的作用被高度忽视。因此，废水管理失败时可以看到抗生素进入自然界的分布。因此，需要引入高效的技术性废水处理技术。这将有助于检查生态系统中抗生素残留的传播。Uddin等人强调，通过不良废水和环境管理实践导致遗传突变而产生的细菌耐药性，可以通过创建AMR实践在医疗保健系统中预防。这些实践包括严格遵守抗菌药物处方、充分卫生实践、改进感染控制实践、持续监测抗生素耐药模式变化以及实施抗菌药物管理项目。
本综述语境中的"新兴科学解决方案"指有潜力显著产生替代疗法和解决现有AMR挑战的新方法或演进方法。这些解决方案通常处于开发或采用的早期阶段，其全部影响和治疗耐药细菌感染的潜在用途存在不确定性。
一个关键考虑点是传统抗生素替代品的应用。例如，抗菌肽（AMPs）被发现对细菌、真菌和病毒表现出广谱和强效的抗菌活性。该解决方案被确定为应对AMR问题的长期科学解决方案，因为AMPs的机制包括破坏细胞膜、抑制 floating或DNA合成，最终使微生物难以功能和产生耐药性。现有多种AMPs，包括目前在同行评审文献和抗菌肽数据存储库（DRAM）中可用的细菌素，突出了它们在应对AMR中的临床意义。AMPs的证据基础主要是体外和临床前研究，处于临床试验（I/II期）的AMPs需要系统AMR适应症的监管批准。关键转化障碍包括治疗浓度下的细胞毒性、体内蛋白酶降解易感性、高合成成本，以及用于系统感染的药代动力学/药效学数据不足。现实的近期临床细分领域包括局部伤口护理、ICU环境中的口腔去污，以及与常规抗生素联合使用对抗生物膜相关感染。
另一个替代科学解决方案是具有潜在生物活性化合物的药用植物的使用，这些化合物可以破坏微生物生理和代谢，对这些天然产物和草药的研究应成为全球优先事项。系统综述和荟萃分析表明，精油对细菌病原体表现出有前景的抗感染活性，特别是在呼吸道感染模型中，尽管临床应用 awaits 稳健的药代动力学和II/III期试验验证。精油通过多靶点机制起作用——破坏细胞质膜完整性、干扰酶系统以及抑制蛋白质合成，特征成分为酚类化合物、萜类、醛类和酯类。这种多靶点活性可能相对于单靶点传统药物降低耐药性的可能性。作为协同潜力的代表例子，Amaral等人证明，亚抑制浓度的牛至油通过下调外排泵基因，将多粘菌素B对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的效力提高16倍。
同样，抗菌纳米粒子被发现对AMR相当有效和有帮助，它们有望用于抗菌治疗。从现有纳米粒子研究来看，其应用主要是体外和动物模型（临床前）使用。已获批用于AMR适应症的临床应用有限；最先进的近期应用涉及抗菌表面涂层（导管涂层、伤口敷料、植入物表面）而非系统治疗。关键临床转化障碍包括杀菌浓度下的细胞毒性、未知的长期系统和环境安全性、药用级生产的可扩展性，以及纳米药物作为AMR治疗用途的标准化监管审批路径的缺失。
另一个科学前景是宏基因组学的使用。Xu等人认为，通过AMR宏基因组分析可以降低厌氧消化风险。从全球角度看，宏基因组学的使用已成为帮助对抗多重耐药细菌的主要手段之一。临床宏基因组学用于AMR监测正在进步，但基于宏基因组学的常规临床AMR诊断尚未成为标准护理。主要障碍包括生物信息学能力要求、高检测成本、缺乏耐药组数据的标准化解释框架，以及监管/验证路径挑战。
此外，AMR的另一个替代长期解决方案是噬菌体疗法的使用。抗菌噬菌体据报道具有潜在的抗菌效果，具有特异性和效率。尽管早期临床应用在多个国家很少，这已在前苏联地区和东欧得到探索，导致其在波兰、格鲁吉亚和俄罗斯的不同监管框架下临床采用。然而，使用噬菌体疗法对抗耐药细菌的缺点包括噬菌体的窄宿主范围、细菌可能产生噬菌体耐药性、为特定感染识别正确噬菌体的困难、未知的长期安全性和有效性，以及监管障碍。噬菌体也是可能与免疫系统相互作用的活体生物制剂，这构成了另一个挑战。
如果新的抗感染药物的开发要跟上耐药性的上升，需要来自公共和商业部门的重大全球活动和资金。Michael等人开发了应急计划，其中限制全球现有和潜在抗菌药物的使用可以显著减缓ABR传播。除了当前政策和对新型抗菌药物和预测学的额外研究外，相关的教育活动将需要将公众对抗生素使用的看法从一线治疗转变为当所有其他治疗技术失败时的最后手段。
Jassim和Limoges提供了另一种替代策略，即用抗菌噬菌体替代、减少或促进农场动物中抗生素的使用。为了提高益生菌补充剂和有益微生物群，同时增强抗生素治疗的有效性，应探索并使噬菌体治疗技术成为可接受的辅助治疗方法。
值得注意的是，由于气候变化和全球抗生素制造和使用的持续变化，抗生素耐药性预计将会上升。抗生素治理变得更加关键，当与新药开发危机配对时，以维持这些稀有药物的效力。此外，Allahverdiyev等人的研究指出，抗生素标记的纳米粒子已被证明可以增强细菌-抗生素相互作用部位的抗生素浓度，并使抗生素能够结合细菌，这两者都可以改善对抗生素耐药细菌的研究。为利用这些产物的治疗用途，需要全球行动和经济激励来支持进一步研究质量控制和风险评估，以保证其临床应用。
2 未来展望和建议
加强合作、创新和认识应是同一健康倡议应对上升抗生素耐药性的未来方向。首先，政府、组织和学者必须努力建立国际联盟，以允许知识共享、资源共享和协调活动。各国政府之间的国际合作是成功应对AMR的基石，特别是考虑到低中收入国家和高收入国家之间的能力不均和脆弱性差异。研究资助机构和组织，特别是支持抗生素开发和AMR研究的机构，如全球抗生素研发合作伙伴关系（GARDP）、抗击耐药细菌生物制药加速器（CARB-X）和创新药物倡议（IMI），必须继续提供研究资金，以确保新疗法的发展和AMR机制的理解。通过标准化数据收集技术和程序加强监测系统，将改善耐药细菌的早期检测和追踪。此外，对研究、创新和协作进行投资至关重要。应提供创新激励措施，以刺激新诊断技术和抗菌药物开发和采用。优先资助跨学科研究将鼓励新抗生素、补充疗法和快速诊断技术的创造。
必须有关于人类和畜牧业抗生素使用的适当公众意识。针对公众、兽医和医疗保健专业人员，公众意识工作应强调适当的抗生素使用。提高对抗生素过度使用负面影响的认识、完成推荐疗程的重要性，以及兽医和农业中抗生素的使用至关重要。通过促进开放获取平台传播研究发现，可以加速进展。
将同一健康原则纳入医学、兽医和环境健康专业人员的教育和培训，对于准备未来一代有效应对抗生素耐药性至关重要。通过传授跨学科知识和协作技能，使这些专业人员能够做出知情决策并共同合作应对这一全球威胁。此外，政府和国际组织应分配财政资源支持同一健康倡议，特别是在低中收入国家，财务限制可能阻碍全面努力。投资研究、监测和实施同一健康策略，对于克服财务限制和确保全球范围内应对AMR至关重要。
3 结论
综合框架为应对AMR提供了解决方案，但其有效性取决于将概念性 alignment 转化为可衡量的多部门行动。需要协调数据收集、资助跨学科研究以及鼓励审慎的抗生素使用。然而，这一努力难以实现良好协调，特别是在低中收入国家，可能导致全球层面全面倡议执行的延迟。因此，必须有效分配资源，健全的政策框架必须包括开发新抗生素的激励措施。因此，应对AMR不仅需要跨部门协调，还需要将问责制、知识共享和持续资金制度化的治理政策。通过实施这些原则，多层面方法可以从指导愿景演变为强有力的、证据驱动的全球AMR缓解机制。
